3.19 Tesis doctorado

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Activación de dióxido de carbono mediante complejos binucleares de s-indaceno utilizando metales de transición como renio, rodio, iridio y rutenio
(2018) Urbina Ghinelli, Claudia; Chávez Madariaga, Ivonne; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
La activación del CO2 a través de su coordinación a un complejo de un metal de transición, puede facilitar su reducción al radical CO2- que por posterior reacción puede dar origen a variados productos tales CO, CO2 -2, CO3 -2, CH4, CH3OH y en algunos casos a C2O4 -2, dependiendo de las características del complejo respectivo. De toda esta gama de productos, el más preciado es el oxalato por la formación del enlace C-C. Ya que la obtención de este compuesto requiere de la dimerización del radical CO2, que implica un ordenamiento espacial que lleve a los metales a estar lo más cerca posible. En esta tesis se estudió, por un lado, la reacción de CO2 con complejos binucleares del tipo syn [LM-sIc-ML], (L=ligando auxiliar, M= Rh, Ru, Ir, Re, s-Ic=1,5-dihidro-2,6-Dietil-4,8-dimetil-s-indaceno), y por el otro, la preparación de un nuevo ligando, 1(4,8)-[2,6-dietil-1,5-dihidro-sindaceno]cicloundecafano a partir del [10]paraciclofano, con el propósito de obtener exclusivamente complejos syn. No obstante que la síntesis del [10]paraciclofano fue exitosa, la síntesis del nuevo ligando no se pudo llevar a cabo debido a los bajos rendimientos del [10]paraciclofano. Se sintetizaron y caracterizaron los complejos Cp*Ru-s-Ic-RhCOD ([Ru-Rh]) y [(CO)3Re-s-Ic-Re(CO)3]([Re-Re]) de [(COD)Rh-s-Ic-Rh(COD)] ([Rh-Rh]), [(COD)Irs-Ic-Ir(COD)] ([Ir-Ir]) y [Cl(COD)Ru-s-Ic-Ru(COD)Cl] ([Ru-Ru]). De estos complejos, los derivados Rh-Rh y Ru-Rh habían sido sintetizados anteriormente. Los derivados de ([Rh-Rh]), ([Ir-Ir]) y ([Ru-Ru]) se obtuvieron como mezcla de isómeros. Estos se separaron en base a la diferencia de solubilidad. Los complejos [Re-Re] y [Ru-Rh] se obtuvieron solo como el confórmero anti. Todos los compuestos fueron caracterizados por de FT-IR, 1 H-RMN y 13C-RMN, UV-Vis Cuando se burbujeó CO2 a los complejos sintetizados se observan nuevas señales tanto en IR, 1 H-RMN y 13C-RMN indicando la posible coordinación del CO2. En espectros de absorción electrónica UV-Vis desaparecen las bandas de transferencia de carga desde los ligandos ancilares hacia el fragmento M-sIc, mostrando un posible mecanismo de reacción en el cual el COD pasa a ser un ligando saliente y el metal entonces coordina CO. La caracterización de estos sistemas por cromatografía gaseosa a los que se dejó bajo atmósfera de CO2 en presencia de un medio ácido detecta metanol como producto principal. Los productos de reacción de los complejos Re-Re y Ru-Rh en ausencia de protones, fueron estudiados por cromatografía gaseosa asociado a espectros de masa. Por medio de inyección directa se pudieron detectar, señales que han sido identificadas como CO, metanol, formaldehído y formiato. En ninguna de las reacciones estudiadas se pudo detectar oxalato.
Agregados co-poliméricos anfifílicos en solución acuosa como portadores de nanopartículas de cobre
(2019) Bossel López, Esteban Andree; Leiva Campusano, Ángel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
Los agregados de copolímeros en bloque anfifílicos en suspensión presentan, dentro de sus características, la capacidad de adsorber o encapsular otros componentes más pequeños que son incompatibles con el medio de solución. Esta propiedad permite transportar compuestos para fines específicos, siendo de interés para este trabajo la incorporación de nanopartículas de cobre y sus óxidos dentro de la matriz de agregado de copolímeros en bloque, para una futura aplicación como un producto fungicida o bactericida para la protección de alimentos. Las nanopartículas de cobre presentan los problemas de inestabilidad en suspensión, tendiendo a aglomerarse o a oxidarse en medio acuoso, cambiando su tamaño de partícula. Para poder disminuir este efecto, se utilizan compuestos que son estables en suspensión y que tengan la capacidad de estabilizar gracias a su estructura a partículas metálicas pequeñas, este es el caso de los copolímeros en bloque anfifílicos. En este trabajo se sintetizaron y caracterizaron copolímeros en bloque anfifílicos de poli(óxido de etileno) con poli(ϵ-caprolactona) y de poli(vinil pirrolidona) con poli (ϵcaprolactona) en estructuras de dibloque y tribloque, para estudiar el proceso de formación de agregados. Por otro lado, se sintetizaron y caracterizaron nanopartículas de cobre, nanopartículas de óxido de cobre (I) y nanopartículas de óxido de cobre (II), para finalmente incluirlas en los agregados de copolímeros en bloque. Las caracterizaciones se llevaron a cabo utilizando técnicas de DLS, TEM, Potencial Z, UV-Vis y Fluorescencia, según el sistema a caracterizar. Para la mayoría de los casos, los agregados presentaron morfologías micelares esféricas, y sólo en casos de baja estabilidad se pierde esta morfología debido a fenómenos de aglomeración. Al realizar la adición de nanopartículas al sistema de agregados de copolímeros en bloque, se observó que se desestabiliza el agregado perdiendo su morfología. Se determinó que existe una interacción entre las nanopartículas metálicas y los agregados generando un sistema, aludiendo a la característica de portador del agregado copolímérico. Los sistemas que presentaron mayor estabilidad fueron los que contenían agregados de copolímeros de Pol(vinil pirrolidona) con poli(ϵ-caprolactona) en formatos de dibloques. De acuerdo a lo anterior, el uso de copolímeros dibloques con carácter más hidrofóbico vendrían a solucionar las carencias de estabilidad, tanto morfológicamente como en suspensión, que presentan los sistemas más hidrofílicos, además de, la adsorción de nanopartículas metálicas en su estructura sin desestabilizar el sistema. Estos sistemas más estables permitirían las posibles funcionalizaciones para un uso futuro como producto industrial de carácter biodegradable, en el combate contra hongos y bacterias, por ejemplo en agricultura, sin comprometer a la flora y fauna del medio.
Application of low valent main group elements in small molecule activation reactions.
(2020) Villegas, Nery Andrés; Toro Labbé, Alejandro; Schaefer, Henry F.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
Exceptional synthetic transformations have been achieved through the years by the use of transition metal catalysts. On the contrary, only a few industrialized processes use main group based catalysts due to its low reactivity and poor recovery from the reaction media. In this thesis, a detailed computational study of the application of main group elements acting as transition metals for the activation of small molecules is presented. The hydroboration of CO2 by group 14 NacNac derived systems and the activation of H2 by low valent aluminum species are studied. Low valent main group 14 elements (Si, Ge, Sn, and Pb) bearing charge 2+ and a N-Arylisopropyl--diketiiminate ligand were used for the transformation of CO2, aimed to yield in subsequent steps formic acid derivatives. It has been found that when going down in group 14, the reaction becomes more favored. This study suggests that Pb(II) is a preponderate candidate for hydroboration of CO2. We hope this study motivates future experimental work on main group catalysis, especially using low valent lead compounds.On the other hand, for the activation of H2 by aluminyl anions, it was found that the potassium atoms that help stabilize the dimeric form of the catalysts do not play a catalytic role in the activation of the gas. To explore substituent effect in geometry, electronic structure, and reactivity, simple AlR1R – 2 species were used as a model. High-level coupled-cluster geometry and energetics were obtained for each structure. In conclusion, donation and back-donation effects were found in these structures, resembling a TM behavior. Moreover, monosubstituted aluminyl anions reported lower activation energies concerning the disubstituted systems.Exceptional synthetic transformations have been achieved through the years by the use of transition metal catalysts. On the contrary, only a few industrialized processes use main group based catalysts due to its low reactivity and poor recovery from the reaction media. In this thesis, a detailed computational study of the application of main group elements acting as transition metals for the activation of small molecules is presented. The hydroboration of CO2 by group 14 NacNac derived systems and the activation of H2 by low valent aluminum species are studied. Low valent main group 14 elements (Si, Ge, Sn, and Pb) bearing charge 2+ and a N-Arylisopropyl--diketiiminate ligand were used for the transformation of CO2, aimed to yield in subsequent steps formic acid derivatives. It has been found that when going down in group 14, the reaction becomes more favored. This study suggests that Pb(II) is a preponderate candidate for hydroboration of CO2. We hope this study motivates future experimental work on main group catalysis, especially using low valent lead compounds.On the other hand, for the activation of H2 by aluminyl anions, it was found that the potassium atoms that help stabilize the dimeric form of the catalysts do not play a catalytic role in the activation of the gas. To explore substituent effect in geometry, electronic structure, and reactivity, simple AlR1R – 2 species were used as a model. High-level coupled-cluster geometry and energetics were obtained for each structure. In conclusion, donation and back-donation effects were found in these structures, resembling a TM behavior. Moreover, monosubstituted aluminyl anions reported lower activation energies concerning the disubstituted systems.
Bioisosteros de indolquinona : diseño, síntesis, citotoxicidad, propiedades redox y estudio de DFT
(2022) Sánchez Reyes, Patricio José; Tapia Apati, Ricardo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química y Farmacia
Un profundo estudio sintético de benzoquinonas heterocíclicas se llevó a cabo con el propósito de conocer la viabilidad de obtención de estos compuestos y sus posibles aplicaciones. Se estudiaron los heterociclos de tiazol, furano y oxazol. Se prepararon mediante un protocolo de ocho pasos para cada serie y las primeras síntesis tuvieron como objetivo la formación de un intermediario clave, que posteriormente fue sometido a un acoplamiento intramolecular para formar el anillo heterocíclico respectivo. Seguido de un proceso de oxidación y adición/sustitución nucleofílica permitió obtener los compuestos finales. Luego, debido a la regioselectividad de las reacciones finales se calcularon estructuras electrónicas basados en la teoría de los funcionales de la densidad y se exploró la superficie de energía potencial para la reacción de adición y sustitución nucleofílica. El estudio revelo que la adición nucleofílica es el camino de más baja energía y que durante la reacción se genera un proceso de transferencia protónica que actúa de etapa limitante, lo que permitió explicar el origen de la regioselectividad. Posteriormente, se evaluó los mecanismos de reducción de los derivados de benzoquinona por Voltametría, los resultados evidenciaron que las benzoquinonas estudiadas ocurren en 2 ondas voltamétricas, la primera onda corresponde a la dupla redox quinona/semiquinona y representa un proceso reversible, mientras que la segunda onda representa a la dupla semiquinona/hidroquinona y es en un proceso cuasi-reversible. A continuación, se inició la evaluación biológica de los derivados como drogas contra células parasitarias y tumorales pancreáticas. Los resultados preliminares evidenciaron que los compuestos heterocíclicos de tiazol fueron los más activos contra las células cancerígenas (BxPC-3 y AsPC-1), en donde los compuestos 7 y 8 dieron valores de IC50 de 1,73 y 5,28 µM, respectivamente. Mientras que el derivado de oxazol resultó ser el más activo contra las células MIA-PaCa-2 (compuesto 31, IC50: 4,39 µM). Como control se usó gemcitabina dando valores de IC50 entre 1,31 y 8,02 µM. Asimismo, el heterociclo de furano fue el más citotóxico frente al parásito Trypanosoma cruzi, el compuesto 19 dio un valor de IC50 de 0,70 µM, siendo 10 veces más potente que la droga nifurtimox. Las propiedades redox mostraron que se genera una correlación entre los potenciales de reducción y la citotoxicidad, indicando que los compuestos afectan a las células por la producción de radicales libres. Finalmente, la obtención de benzoquinonas heterocíclicas requiere una secuencia lineal de reacciones caracterizadas por una ciclación intramolecular, oxidación y sustitución. Los compuestos estudiados presentaron una citotoxicidad contra células parasitarias y tumorales comparable y mejor que las drogas de referencia, mostrando ser una guía precisa para posteriores modificaciones químicas en pro de un incremento de las propiedades anticancerígenas y antiparasitarias.
Búsqueda de moduladores del sistema endocannabinoide : síntesis y evaluación biológica de carbamoilos de anillos benzoimidazólicos, diseñados por acoplamiento molecular inducido, dirigidos a la enzima FAAH
(2021) Escobar Valderrama, Rossy Andrea; Pessoa Mahana, Carlos David; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
Desde tiempos remotos, la Cannabis ha sido utilizada tanto por sus acciones medicinales como por sus efectos recreacionales. En la actualidad, hay un sin número de estudios científicos que avalan su uso terapeútico en el manejo del dolor, problemas cardiometabólicos, alteraciones gástricas y diversas enfermedades neurodegenerativas. En esta investigación, se describe el diseño racional de ligandos, síntesis química y evaluación biológica de una serie de 23 compuestos que tendrían la capacidad de modular el sistema endocannabinoide a través de la inhibición de la enzima FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase), que es la encargada de degradar los ligandos endógenos producidos “a demanda”, para mantener los procesos homeostáticos relacionados con las acciones primarias del ser humano. El diseño del esqueleto estructural fue construido a través de estudios de acoplamiento molecular inducido, desarrollado previamente por el grupo de investigación y refinado posteriormente. La síntesis química se desarrollo en tres pasos de reacción, siendo el uso de trifosgeno vital para el éxito de la reacción, ya que permitió controlar la cinética y velocidad de la misma. Por último, se midió la capacidad inhibitoria de la serie, donde 8 moléculas fueron activas, siendo REC-2 el con menor IC50 (2,08 uM). Cabe destacar, que se determinó que la serie es selectiva por la enzima y no tiene efecto sobre MAGL (Mono Acyl Glycerol Lipase). Con esto, se obtuvo la relación estructura-actividad y el farmacóforo de la serie propuesta que permitirá futuros rediseños moleculares para aumentar la capacidad inhibitoria de los compuestos.
Cambios espectrales y reactividad de homólogos de azacumarina en sistemas supramoleculares basados en ciclodextrinas y cucurbiturilos
(2021) Alcázar Jiménez, Jackson José; Aliaga Miranda, Margarita Elly; Santos Blanco, José Guillermo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
Las ciclodextrinas (CDs) y cucurbiturilos (CBs) son moléculas anfitrionas, relativamente solubles en agua con cavidades descritas como hidrofóbicas. Aunque la polaridad en la cavidad de las CDs y CBs es similar, sus diferencias estructurales y dimensionales han producido variaciones en su funcionalidad en términos de reactividad y selectividad. En este contexto, este trabajo de investigación tiene como objetivo general, evaluar los comportamientos espectrales y la reactividad frente a la reacción de hidrólisis para una serie de aza-cumarinas sustituidas en presencia y ausencia de CDs y CBs. Para ello, cinco homólogos de 7-(dialquilamino)aza-cumarina 3-sustituidas (DAAS) fueron sintetizados y caracterizados satisfactoriamente por RMN, ESI-HRMS e IR. Luego tales sustratos fueron estudiados espectroscópicamente en solución acuosa en ausencia y presencia de β-CD, DM-β-CD, γ-CD y CB7. Los resultados mostraron, que las propiedades espectrales de las DAAS sintetizadas y sus reactividades frente a la reacción de hidrólisis pueden ser afectadas según la naturaleza del macrociclo empleado, siendo el CB7 y la DM-β-CD los macrociclos más influyentes en los resultados cinéticos de este trabajo. Entre los resultados destacan: grandes efectos batocrómicos (4500cm-1) y desactivación total de la emisión de las DAAS, atribuido a la protonación del nitrógeno heterocíclico del sustrato tras su inclusión en CB7. También destaca un aumento de hasta 5,5 veces en el rendimiento cuántico de las DAAS en presencia de DM-β-CD. En términos de reactividad, el DM-β-CD y el CB7 produjeron efectos de inhibición significativos frente a la reacción de hidrólisis en medio ácido para el DAAS de tipo base de Schiff (DMSB), con diferentes constantes de asociación 3x103 y 2x105 M-1, respectivamente. Finalmente, para dilucidar el efecto de inhibición, un estudio cinético en imino-cumarinas (IC) fue llevado a cabo, de tal manera que, un modelo cinético general para la hidrólisis ácida de iminas, en presencia de CB7, fue propuesto.
Catalizadores híbridos alternativos para la generación de hidrógeno: nanopartículas plasmónicas y semiconductores soportadas sobre hidrogeles bio-basados
(2024) Ramírez Contador, Oscar Guillermo; Leiva Campusano, Ángel; Díaz Díaz, David; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Química
La creciente demanda por nuevas fuentes de energía, con una perspectiva sustentable, ha sido objeto de investigación durante los últimos años. En este contexto, el hidrógeno ha surgido como una alternativa idónea tanto desde un punto de vista energético como medioambiental. Motivo de lo anterior, es que en esta investigación se propone desarrollar nuevos catalizadores y fotocatalizadores híbridos para promover la generación de hidrógeno.Los materiales desarrollados en este trabajo se basan en nanopartículas bimetálicas (BNP), compuestas de la combinación de metales nobles (Au y Pt) con metales abundantes en la tierra (Cu, Ni y Ti), donde la combinación de estos metales ha permitido mejorar significativamente el desempeño de los materiales propuestos, debido a la aparición de efectos sinérgicos bimetálicos, así como también de propiedades ópticas aprovechables en catálisis, como lo son las propiedades de absorción de luz ligadas al plasmón de resonancia superficial localizado (LSPR), permitiendo el uso de estos sistemas como catalizadores plasmónicos. Estas BNPs fueron sintetizadas y soportadas sobre hidrogeles bio-basados, formados a partir del entrecruzamiento de biopolímeros abundantes en la naturaleza como quitosano y alginato de sodio.Posteriormente, los catalizadores desarrollados en este trabajo fueron evaluados en reacciones de interés tales como: (1) hidrogenación de 4-nitrofenol, (2) generación de hidrógeno a partir de la hidrolisis de borano de amoníaco y (3) descomposición de agua para la producción de hidrógeno. Los sistemas conteniendo BNP demostraron ser altamente eficientes para la llevar a cabo estas reacciones, siendo, además, más eficientes respecto de los sistemas monometálicos, sugiriendo la presencia de efectos sinérgicos en catálisis. Sumado a mejoras en el desempeño de estos materiales al ser irradiados con luz visible, efecto debido a la activación del plasmón de resonancia superficial de las nanopartículas.
Complejos biosupramoleculares de derivados de Azul de toluidina unidos covalentemente a albúmina de suero humana y su interacción con cucurbit[7]urilo : estudios de su fototoxicidad en células tumorales cultivadas in vitro
(2022) Mariño Ocampo, Nory Johana; Fuentealba Patiño, Denis Alberto; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Química
El cáncer es la segunda causa de muerte reportada a nivel mundial, entre las diversas terapias empleadas para su tratamiento se encuentra la terapia fotodinámica (PDT). La PDT consta del uso de tres componentes: oxígeno, un agente fotoactivo llamado fotosensibilizador (PS) y luz. En el contexto de la terapia fotodinámica, el presente trabajo se basó en la síntesis de dos derivados del fotosensibilizador Azul de Toluidina y el empleo de dos vehículos como lo son la albúmina de suero humana (HSA) y el macrociclo cucurbit[7]urilo (CB[7]). Los derivados sintetizados poseen un enlace disulfuro y un anillo de maleimida respectivamente, lo que permitió realizar su conjugación covalente con el residuo de cisteína 34 de la HSA y posteriormente la formación de un complejo biosupramolecular con el CB[7], esto con el objetivo de incrementar su incorporación y efecto fototóxico en células tumorales cultivadas in vitro. Los resultados obtenidos comprueban la síntesis de los derivados, conjugados con la HSA, formación de los complejos de inclusión con el CB[7] y complejos biosupramoleculares con la HSA y el CB[7]. La caracterización química se realizó empleando técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas y dicroísmo circular. La caracterización fotofísica y fotoquímica se realizó determinando los espectros de absorción, fluorescencia en estado estacionario, fluorescencia resuelta en el tiempo, determinación de la fotoestabilidad, rendimiento cuántico de oxígeno singlete y rendimiento cuántico de fluorescencia. Los derivados presentaron mayor fotoestabilidad y un rendimiento cuántico de oxígeno singlete similar respecto a su precursor en solución buffer, estos resultados son de gran interés para su aplicación en la terapia fotodinámica. Los complejos de inclusión entre los derivados y el CB[7] presentaron constantes de asociación altas y cambios en sus propiedades fotofísicas como se vio reflejado en el rendimiento cuántico de fluorescencia y de oxígeno singlete. Los conjugados con la HSA presentaron cambios en sus propiedades fotofísicas con la aparición de una banda de absorción y emisión en el rango visible, y así mismo, cambios considerables en el rendimiento cuántico de oxígeno singlete. Finalmente, los estudios in-vitro de los diferentes derivados y sistemas mostraron una diferencia significativa en la incorporación de los sistemas en los que participaba la HSA como vehículo e influenciando en su fototoxicidad. La información obtenida permitió demostrar las ventajas y el potencial uso de los conjugados y complejos biosupramoleculares en la terapia fotodinámica.
Complejos biosupramoleculares de derivados hidrofóbicos de azul de toluidina con cucurbit[7]urilo y albúmina de suero humano, y su efecto fototóxico en células tumorales cultivadas in vitro
(2018) Robinson Duggon, José Luis; Fuentealba Patiño, Denis Alberto; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
En el contexto de la terapia fotodinámica del cáncer, en este trabajo se prepararon derivados hidrofóbicos del fotosensibilizador azul de toluidina con ácidos grasos para incrementar su hidrofobicidad y así aumentar su afinidad con la proteína albúmina de suero humano y de igual manera mejorar su incorporación a células tumorales cultivadas in vitro. La investigación se centró en la caracterización de los complejos de inclusión del azul de toluidina y susderivados hidrofóbicos con el macrociclo cucurbit[7]urilo (CB[7]), los aductos del fotosensibilizador y sus derivados hidrofóbicos con la proteína albúmina de suero humano (HSA) y los complejos biosupramoleculares constituidos de los tres componentes. Los resultados obtenidos demuestran que la longitud de la cadena hidrocarbonada tiene un efecto en asociación tanto con el CB[7] como con la HSA. Se pudo evidenciar que la encapsulación genera más oxígeno singlete que las moléculas solas. Por medio de microscopía de fluorescencia se determinó la localización subcelular de los fotosensibilizadores y se pudo observar que independientemente del sistema de transporte utilizado el azul de toluidina y los derivados hidrofóbicos se localizan preferentemente en las mitocondrias y en menor medida en otros organelos como el Retículo Endoplasmático y/o el Aparato de Golgi. Los experimentos de fototoxicidad en las células tumorales cultivadas in vitro, demostraron que mientras que para el derivado hidrofóbico del azul de toluidina con ácido mirístico independiente del sistema de transporte utilizado el efecto fototóxico es similar, sin embargo para el azul de toluidina tanto el complejo biosupramolecular como el aducto de inclusión con HSA presentaron una fototoxicidad considerablemente más altas que el azul de toluidina solo y su complejo de inclusión correspondiente. Los resultados muestran el potencial de los complejos biosupramoleculares en terapia fotodinámica.
Compuestos organometálicos de aluminio basados en ligandos amidinatos, incluyendo derivados ferrocénicos, para la activación y transformación de CO2 con epóxidos
(2021) Ríos Yepes, Yersica; Rojas Guerrero, René; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química y Farmacia
Al presente, el incremento en la emisión y consecuente acumulación de CO2 antropogénico en la atmósfera, se reconoce por la comunidad científica como la principal causa del efecto invernadero y del calentamiento global. Por lo tanto, desde el punto de vista ambiental e industrial, la captura y utilización de este gas se ha presentado como una estrategia altamente prometedora pues esta fuente de carbono se considera una materia prima valiosa y alternativa para la síntesis de compuestos químicos de alto valor agregado. Una de las reacciones más promisorias es la obtención de carbonatos cíclicos a través de la transformación catalítica de CO2 con epóxidos, los cuales debido a las propiedades que presentan se emplean en diferentes aplicaciones tales como solventes de electrolitos en baterías ión-litio, solventes apróticos alternativos a los tradicionales y precursores para la síntesis de diferentes intermediarios químicos y polímeros (policarbonatos y poliuretanos). A pesar de que varios sistemas catalíticos basados en complejos metálicos se han empleado para esta aplicación, el reto permanece en desarrollar catalizadores que empleen metales abundantes con baja toxicidad, que sean selectivos y que presenten muy buenas actividades catalíticas sobre condiciones suaves de reacción. Por tal motivo, en este proyecto de investigación se realizó la síntesis de diez nuevos complejos de alquilo de aluminio (1–10) con ligandos amidinatos derivados de piridina (L1H y L2H) y de ferroceno (L5H y L6H). Los complejos fueron usados como catalizadores para la síntesis de carbonatos cíclicos a partir de epóxidos terminales y CO2 usando TBAI como cocatalizador en ausencia de solvente. Los complejos polinucleares 2 y 6 y el complejo heterobimetálico 7 presentaron una muy buena actividad catalítica y resultaron ser los catalizadores más activos a 1 bar de CO2 y temperaturas entre 50–80 °C. Adicionalmente, estos complejos permitieron la preparación de diferentes carbonatos cíclicos funcionalizados (alquilo, arilo, alcohol, éter y halógenos) obteniéndolos con buenos a excelentes rendimientos (52–94%) y con selectividades mayores al 99%.
Conjugados fotosensibilizador-quitosano : síntesis, caracterización fotofísica y evaluación de actividad fungicida : desarrollo de formulación con vistas a su aplicación en postcosecha
(2021) Dibona Villanueva, Luciano Francesco; Fuentealba Patiño, Denis Alberto; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
En esta Tesis se sintetizaron 2 conjugados químicos basados un fotosensibilizador y quitosano de bajo peso molecular. El primero conjugado está basado en la unión química entre riboflavina a través de PMPI a quitosano tiolado. El segundo conjugado se trata de la unión de protoporfirina IX con quitosano a través EDC. Los conjugados tienen un efecto fungicida potenciado a través de la terapia fotodinámica antimicrobiana. Los conjugados fueron caracterizados a través de técnicas como RMN, FTIR, Absorción UV-visible, Fluorescencia entre otras. Finalmente, su efecto fungicida fue evaluado in vitro en Penicillium digitatum y comparado con sus componentes por separado en distintas condiciones. Los resultados indican que, para la conjugación de riboflavina y quitosano, se modifican las propiedades de fluorescencia y en un examen indirecto se determinó que el conjugado tiene mayor capacidad de generar oxigeno singlete. El conjugado posee mayor actividad fungicida que sus componentes, alcanzando un 100% de inhibición al 0,5% (m/v). En el caso del conjugado de protoporfirina IX y quitosano, esta no modifica las propiedades fotofísicas del fotosensibilizador, pero aumenta en la generación de oxígeno singlete. El conjugado posee mayor actividad fungicida que sus componentes y logra una inhibición del 100% del patógeno al 0,005% (m/v).
Construcción de dispositivos basados en nanotubos de carbono, semiconductores y perovskitas, evaluación de su aplicación en conversión de energía
(2020) Fernández Izquierdo, Leunam; Río Quero, Rodrigo del; Hevia, Samuel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
La captura eficiente de energía solar, para generar dihidrógeno a partir de la fotoelectrólisis del agua o generar corriente empleando celdas solares sigue siendo uno de los mayores desafíos a los que se enfrenta la ciencia hoy en día. Los compuestos fotoactivos actualmente disponibles para ser empleados en la fotólisis y en las celdas solares tienen una baja eficiencia debido principalmente a que utilizan apenas al 4% de la energía solar total incidente en la superficie terrestre. Lo que podría aumentar mediante dispositivos que sean capaces de tener la menor cantidad de perdidas por conducción eléctrica. El objetivo de tesis fue la fabricación de dispositivos nanoestructurados empleando nanotubos de carbono, semiconductores y perovskitas, con buenas propiedades fotoelectrocatalíticas y/o fotovoltaicas. Para fabricar los dispositivos propuestos con propiedades fotoelectrocatalíticas se utilizaron capas delgadas de óxido de aluminio anodizado como plantilla, las cuales permitieron fabricar arreglos ordenados de nanotubos de carbono decorados con hematita y/o dióxido de titanio. Para los dispositivos con propiedades fotovoltaicas se utilizó las junturas p-n para obtener diodos empleando como semiconductor tipo n el óxido de galio y como semiconductor tipo p la perovskita inorgánica de cesio, plomo y bromo. Para caracterizar adecuadamente los materiales involucrados en los dispositivos se utilizaron difracción de Rayos-X, espectroscopia Raman, microscopía electrónica de barrido, microscopía electrónica de transmisión, etc. La evaluación de las propiedades fotoelectrocatalíticas y fotovoltaicas de los dispositivos se realizó en base a medidas de densidad de corriente en función del voltaje.
Core@Shell Catalysts based on Cobalt, Copper, and Nickel for the Conversion of Biomass Derivatives – Studies in the Conversion of Guaiacol as Model Compound of Bio-Oil
(2022) Aguirre Abarca, Diego; Escalona, Néstor; Laurenti, Dorothée; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química y de Farmacia; l’Université Claude Bernard Lyon 1. Ecole Doctorale de Chimie de Lyon
El presente trabajo estudió la preparación de catalizadores basados en Co, CU y Ni para la conversión de guayacol como molécula modelo de bio-oil obtenido de biomasa lignocelulósica. El uso de formulaciones basadas en Ni, o mezclas Co/Ni permitió obtener una gran actividad en la conversión de guayacol, con ciclohexanol y ciclohexano como productos principales. Además, el uso de modificadores orgánicos como ácido salicílico y catecol permitió incrementar la actividad de formulaciones basadas en Ni, por lo que se posee una nueva ruta de investigación para la obtención de catalizadores robustos capaces de transformar derivados de biomasa.
Desarrollo de inhibidores de estructura benzoimidazólica de la enzima humana hidrolasa de amida de ácidos grasos (h-FAAH)
(2021) Valdés Hernández, Yudisleydis Lázara; Pessoa Mahana, Carlos David; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
Durante los últimos años, el sistema endocannabinoide ha emergido como un tema muy relevante en la comunidad de investigadores, debido a la creciente evidencia científica que le atribuye un rol de suma importancia en la regulación homeostásica y su involucración en diversas patologías [1]. El conocimiento de este sistema, constituido por los receptores cannabinoides (RCB1 Y RCB2), sus ligandos endógenos (Anandamida, 2-AG) y las enzimas asociadas a su biosíntesis (NAPE-Fosfolipasa D) y degradación (Hidrolasa de Amidas de Ácidos Grasos o FAAH y la Monoacilglicerol Lipasa o MAGL), ha dotado de herramientas neuroquímicas para el diseño de nuevos fármacos[2]. La relevancia del sistema se ve reforzada por la noción de que los fármacos que interfieren con la actividad del sistema endocannabinoide se consideran candidatos prometedores para el tratamiento de enfermedades de alto impacto social, como lo son el cáncer, la depresión, Alzheimer y enfermedad de Parkinson, entre otras [1,2]. Basados en estos antecedentes, nuestro grupo de investigación se ha abocado al diseño de moduladores de los receptores CB1 y CB2, extendiendo el estudio hacia la modulación positiva indirecta a través del desarrollo de inhibidores de la enzima FAAH. El interés por diseñar este último tipo de moléculas se debe a que los inhibidores de la FAAH generan un aumento específico de anandamida en los tejidos donde los endocannabinoides son producidos por mecanismos de protección fisiológica, dando una respuesta más fina en términos de sitio-selectividad. Esta característica permite suponer que los efectos adversos asociados a la inhibición de FAAH, serían menores que los asociados a la activación directa de los receptores, especialmente CB1. Además, los inhibidores FAAH han demostrado ya poseer efectos antiinflamatorios suprimiendo la liberación de mediadores químicos inflamatorios estimulando los receptores CB2 en células inmunitarias [5]. Basándonos en la misma línea de trabajo, y contando con el modelo in sílico de la enzima FAAH, el objetivo principal de esta investigación es la obtención de nuevas moléculas de núcleo central benzoimidazólico con capacidad inhibitoria sobre la FAAH. El trabajo realizado consistió fundamentalmente en la síntesis de 2 familias de compuestos, conteniendo a la estructura básica de un anillo de benzoimidazol asociado a través de un conector a diversas arilpiperazinas y fenilpirimidinas sustituidas. La orientación del diseño se sustentó, en la medida de lo factible, en el estudio 3D-QSAR (CoMSIA) realizado y publicado por nuestro grupo como parte de esta tesis. Junto a ello, se informa acerca del estudio de acoplamiento molecular de los compuestos con la proteína y su posterior evaluación como inhibidores de la enzima hidrolasa de amida de ácidos grasos humana. Los derivados incorporan sustituyentes de diversa naturaleza, en distintas posiciones del anillo aromático unido a la piperazina, para evaluar tanto efectos electrónicos, como estéricos y de lipofilia, factor importante al momento de atravesar membranas lipídicas y de establecer interacciones hidrofóbicas con la enzima. Finalmente, se evaluó el perfil de selectividad de las moléculas diseñadas hacia FAAH en comparación a otras serinas hidrolasas. Dichos ensayos fueron desarrollados en el marco de la estadía de investigación doctoral.
Desarrollo de nuevas rutas sintéticas para la obtención de potenciales ligandos antagonistas del receptor 5-HT6 basados en la unidad indazol.
(2020) Vera Namuncura, Gonzalo Alejandro; Terraza Inostroza, Claudio; Recabarren Gajardo, Gonzalo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
El anillo indazol (benzopirazol) es una unidad diazoaromática de alta polaridad, el que presenta una escasa presencia tanto en la naturaleza como en la química medicinal. En comparación a sus bioisósteros indol y benzoimidazol, los cuales han sido ampliamente estudiados, existe limitada literatura que de cuenta de la química y de las aplicaciones del anillo indazol. Sin embargo, los estudios realizados a la fecha indican que los compuestos derivados de este núcleo presentan diversas aplicaciones biológicas, entre las que se incluyen tratamiento de la depresión e inflamaciones, actividad analgésica, antipirética y antitumoral, así como aplicaciones prácticas como la generación de ligandos organometálicos. Debido a estas propiedades y a su escasa accesibilidad sintética, en las últimas dos décadas se ha puesto énfasis en el desarrollo de nuevas rutas de síntesis que permitan la obtención y funcionalización del anillo de indazol. Hasta la fecha, se ha reportado una pequeña gama de estrategias sintéticas, basadas principalmente en la utilización de hidrazinas sustituidas y sales de diazonio, sin embargo, estas aproximaciones aun presentan limitantes y dificultades para la funcionalización del anillo indazol. Por otro lado, en el marco del receptor de serotonina 5-HT6, se ha demostrado que ligandos antagonistas de este receptor pueden actuar como potenciales drogas útiles en patologías relacionadas con el aprendizaje y memoria como son la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, así como también ligandos antagonistas del receptor 5-HT6 han sido vinculados con la generación de fármacos para el tratamiento de la obesidad. En esta investigación, se presentan diversas aproximaciones, por medio de novedosas rutas sintéticas, para la obtención la familia de compuestos: Narilsulfonilindazoletanoles, los cuales se espera que presenten actividad antagonista frente al receptor de serotonina 5-HT6.El anillo indazol (benzopirazol) es una unidad diazoaromática de alta polaridad, el que presenta una escasa presencia tanto en la naturaleza como en la química medicinal. En comparación a sus bioisósteros indol y benzoimidazol, los cuales han sido ampliamente estudiados, existe limitada literatura que de cuenta de la química y de las aplicaciones del anillo indazol. Sin embargo, los estudios realizados a la fecha indican que los compuestos derivados de este núcleo presentan diversas aplicaciones biológicas, entre las que se incluyen tratamiento de la depresión e inflamaciones, actividad analgésica, antipirética y antitumoral, así como aplicaciones prácticas como la generación de ligandos organometálicos. Debido a estas propiedades y a su escasa accesibilidad sintética, en las últimas dos décadas se ha puesto énfasis en el desarrollo de nuevas rutas de síntesis que permitan la obtención y funcionalización del anillo de indazol. Hasta la fecha, se ha reportado una pequeña gama de estrategias sintéticas, basadas principalmente en la utilización de hidrazinas sustituidas y sales de diazonio, sin embargo, estas aproximaciones aun presentan limitantes y dificultades para la funcionalización del anillo indazol. Por otro lado, en el marco del receptor de serotonina 5-HT6, se ha demostrado que ligandos antagonistas de este receptor pueden actuar como potenciales drogas útiles en patologías relacionadas con el aprendizaje y memoria como son la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, así como también ligandos antagonistas del receptor 5-HT6 han sido vinculados con la generación de fármacos para el tratamiento de la obesidad. En esta investigación, se presentan diversas aproximaciones, por medio de novedosas rutas sintéticas, para la obtención la familia de compuestos: Narilsulfonilindazoletanoles, los cuales se espera que presenten actividad antagonista frente al receptor de serotonina 5-HT6.El anillo indazol (benzopirazol) es una unidad diazoaromática de alta polaridad, el que presenta una escasa presencia tanto en la naturaleza como en la química medicinal. En comparación a sus bioisósteros indol y benzoimidazol, los cuales han sido ampliamente estudiados, existe limitada literatura que de cuenta de la química y de las aplicaciones del anillo indazol. Sin embargo, los estudios realizados a la fecha indican que los compuestos derivados de este núcleo presentan diversas aplicaciones biológicas, entre las que se incluyen tratamiento de la depresión e inflamaciones, actividad analgésica, antipirética y antitumoral, así como aplicaciones prácticas como la generación de ligandos organometálicos. Debido a estas propiedades y a su escasa accesibilidad sintética, en las últimas dos décadas se ha puesto énfasis en el desarrollo de nuevas rutas de síntesis que permitan la obtención y funcionalización del anillo de indazol. Hasta la fecha, se ha reportado una pequeña gama de estrategias sintéticas, basadas principalmente en la utilización de hidrazinas sustituidas y sales de diazonio, sin embargo, estas aproximaciones aun presentan limitantes y dificultades para la funcionalización del anillo indazol. Por otro lado, en el marco del receptor de serotonina 5-HT6, se ha demostrado que ligandos antagonistas de este receptor pueden actuar como potenciales drogas útiles en patologías relacionadas con el aprendizaje y memoria como son la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, así como también ligandos antagonistas del receptor 5-HT6 han sido vinculados con la generación de fármacos para el tratamiento de la obesidad. En esta investigación, se presentan diversas aproximaciones, por medio de novedosas rutas sintéticas, para la obtención la familia de compuestos: Narilsulfonilindazoletanoles, los cuales se espera que presenten actividad antagonista frente al receptor de serotonina 5-HT6.
Desarrollo de un inmunosensor electroquímico para la detección de biomarcador específico de cáncer
(2020) Martínez Rojas, Francisco Javier; Armijo Mancilla, Juan Francisco; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.
Design and synthesis of new copper complexes bearing N,N – heterocyclic derivatives ligands – Potential active photoredoxcatalyst for organic transformations
(2022) Henríquez Toro, Marco Antonio; Cabrera Caballero, Alan Raúl; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Química
In this work, five new heteroleptic CuI complexes (C1-5) of the type [Cu(dpa)(P,P)]BF4 based on dipyridylamine (dpa) as N,N ligand and commercial diphosphines ligands have been synthesised through a simple methodology with high yields. All complexes were thoroughly characterised by spectroscopic and spectrometric techniques, as well by theoretical calculations. These showed MLCT absorptions in the 300–370 nm region and emission in the 450–520 nm region with quantum yields and lifetimes that depend on the nature of the P,P ligand. The photocatalytic performance of CuI complexes C1-5 were evaluated for their use as photoredox catalysts in ATRA reactions, decarboxylative coupling and an Appel-type reaction. The use of readily available dpa as N,N ligand constitutes an attractive alternative to the well-established phenanthroline ligands typically used in photocatalysis. Additionally, modifications of the dpa ligand were explored without good positive results. On the other hand, six CuII complexes (C6-12) were synthesized and evaluated in two reactions. Unfortunately, the results did not exceed the yields reported by Cu(dap) Cl2 and [Cu(dmp)2Cl]Cl. Csp3 -sp coupling by copper and light was explored using two strategies. (1) Using the CuI -phenylacetylide species and N-alkoxyphtalimides or alkyl Katryzky salt as a radical source. In this case, the coupling product was obtained in 52 % of yield. However, we decided to explore a more challenging route, (2) Using HAT as a way to generate alkane radicals, using a mixture of Cu (OAc)2 and oxidant as reaction initiators. Unfortunately, in this last strategy, the performance did not exceed the 26 % yield. Finally, preliminary studies for the multicomponent aminosulfonylation of styrene reaction were developed; the reaction optimization was done, and 83 % yield of the product was obtained using tosyl chloride, carbazole and styrene.
Diseño, síntesis racémica, regio- y estereoselectiva de compuestos derivados de 2-(benciloxi)-N,N-dialquil-2-feniletan-1-aminas como posibles inhibidores de transportadores de monoaminas
(2023) Rivero Jerez, Paula Sofía; Pérez Hernández, Edwin Gregorio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Química
Las monoaminas biogénicas tales como, serotonina (SER), dopamina (DA) y norepinefrina (NE), transmiten impulsos nerviosos entre neuronas específicas dentro del cerebro. Estos neurotransmisores son liberados por una neurona hacía el espacio sináptico e, inmediatamente, unidos a un receptor de otra neurona vecina, dando origen a la transferencia del impulso nervioso. Una vez que esto ocurre, el complejo neurotransmisor-receptor se disocia y el neurotransmisor es recapturado por la neurona que originalmente lo liberó. Así, SER, DA y NE son recapturados por transportadores que se conocen como transportadores de monoaminas, tales como, transportador de serotonina (SERT), dopamina (DAT), norepinefrina (NET), respectivamente. Como consecuencia, una mala regulación de este sistema es responsable de una serie de síntomas relacionados con desórdenes mentales, tales como, esquizofrenia, ansiedad, adicción, narcolepsia, fatiga, obesidad, desórdenes alimenticios, bipolaridad, desordenes que afectan el ánimo y depresión. La síntesis de compuestos que bloquean los transportadores de monoaminas inhibe la recaptura de SER, DA y NE, aumentando la concentración de éstas en el espacio sináptico. Así, estos bloqueadores son ampliamente usados como mecanismo de acción contra la depresión. Fluoxetina, fármaco comercialmente disponible, es empleado por excelencia para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y se conoce como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés). En ese sentido, el aporte de este proyecto se fundamenta en la síntesis de nuevos análogos de fluoxetina con posible potencial actividad inhibitoria de SERT, NET o DAT. La formación de estos análogos, (R/S)-2-(benciloxi)-N,N-dialquil-2-feniletan-1-aminas, se proponen mediante tres rutas de síntesis que parten de una reacción de apertura de óxido de estireno con alcoholes bencílicos, Ruta A, ruta sintética nueva regio y estereoselectiva y, con aminas secundarias, Ruta B y C, ruta sintética regioselectiva para dar lugar a los productos de interés en su forma enantioméricamente enriquecida y racémica, respectivamente.
Diseño, síntesis y estudios biológicos de nuevos inhibidores de las quinasas BCR-ABL y BTK que poseen el núcleo purínico 2,6,9-Trisustituído como potenciales agentes para el tratamiento de la leucemia
(2022) Bertrand Delard, Jean-Luc Gerard; Salas Sánchez, Cristián Osvaldo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química y Farmacia
Las quinasas Bcr-Abl y BTK se encuentran entre las dianas terapéuticas para el tratamiento de la leucemia. Por lo tanto, algunas estrategias se han centrado en el uso de inhibidores de estas quinasas como herramientas quimioterapéuticas para tratar la leucemia, como imatinib (para Bcr-Abl) o ibrutinib (para BTK). Sin embargo, la eficacia de estos fármacos se ha visto reducida debido a varios mecanismos de resistencia, lo que ha motivado el desarrollo de nuevos inhibidores más efectivos. En un estudio previo, en nuestro grupo de laboratorio se diseñó, sintetizó y evaluó una pequeña serie de derivados de purina 2,6,9-trisustituidos como inhibidores de Bcr-Abl y BTK. A partir de ello, se identificaron dos potentes inhibidores de ambas quinasas con valores de IC50 de 40 nM y 580/660 nM para Bcr-Abl y BTK, respectivamente. En esta tesis de doctoral, continuando con el programa para desarrollar derivados de purina 2,6,9-trisustituidos con actividad anticancerígena, se reporta una nueva serie de cuarenta y nueve derivados de purina con efectos interesantes sobre ambas proteínas, en donde se remarcan los compuestos 10i y 12j como inhibidores de Bcr-Abl y BTK. Se identificó que la longitud y el volumen de la cadena de alquilo en N-9 influyeron dramáticamente en el efecto inhibidor de estas quinasas. Mientras que para Bcr-Abl un grupo voluminoso (isopentilo) o una cadena de alquilo lineal de más de cinco carbonos disminuyó la potencia (valores IC50 = 100 µM). Para BTK, una cadena lineal de cinco o seis carbonos aumentó de manera interesante la actividad (dependiendo del resto aminofenilo en C-6, puede ser n-pentilo o n-hexilo). Mediante estudios de inmunotransferencia se comprobó que los compuestos 10i y 12j inhibían la vía de señalización de Bcr-Abl y BTK, respectivamente a nivel celular. Además, 10i detiene el ciclo celular en G1 y promueve la expresión de proteínas pro-apoptóticas. Los resultados del acoplamiento demuestran que la cadena alquílica juega un papel crucial en la posición para la inhibición con en cada quinasa asi como una doble interacción de puente de hidrógeno entre el fragmento aminofenilo en C-6 y N-7 con Met318 (Bcr-Abl) y Met477 (BTK). Para sistematizar la información de la relación estructura-actividad se realizó un 3D-QSAR para validar nuestro diseño y proponer una serie racional de modificaciones estructurales que den lugar a una nueva familia de compuestos.
Diseño, síntesis y evaluación biológica de isosteros derivados de L-butionina sulfoximina y naftoquinonas con potencial actividad tripanosomicida
(2019) Thomas Riveros, Pablo Ignacio; Salas Sánchez, Cristián Osvaldo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
El “mal de Chagas” es una de las tantas enfermedades endémicas presentes en el continente americano que es transmitido por el parásito Trypanosoma cruzi. Cada año mueren millones de personas a causa de ésta y otro número no menor, está en riesgo de contraerla. Los tratamientos existentes son escasos y poco eficientes, siendo sólo dos fármacos, nifurtimox y benznidazol, los utilizados. Sin embargo, debido a los efectos adversos y la baja efectividad en la etapa crónica de la enfermedad, se hace necesario la búsqueda de nuevas alternativas quimioterapéuticas. Dentro de algunas nuevas estrategias terapéuticas, es interesante reconsiderar el papel que tiene la L-butionina sulfoximina (L-BSO) en mamíferos y parásitos. Este compuesto es capaz de inhibir la síntesis de glutatión y por consecuencia la detripanotión (T(SH)2), un componente clave dentro de los mecanismos de defensa que posee T. cruzi frente al estrés oxidativo. Por esta razón, la combinación de LBSO con agentes que induzcan formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), como nifurtimox y benznidazol, ha sido considerado como un posible tratamiento más eficaz en el manejo de esta patología. En paralelo, en los últimos años, se han reportado un conjunto de quinonas heterocíclicas que poseen efecto tripanosomicida, muchos ellos de mejor potencia que los fármacos de referencia. En función de lo anterior, esta tesis de doctorado se propuso aportar nuevas moléculas con potencial actividad tripanosomicida, que apunten a dos estrategias farmacológicas. Por un lado, nuevos análogos de L-BSO, que sean más eficaces en la disminución de los niveles de T(SH)2 y, por otra parte, nuevas quinonas heterocíclicas de mayor potencia que las estudiadas en nuestro grupo de investigación. Los principales resultados de esta tesis indican que, algunos de los análogos de LBSO sintetizados, lograron preliminarmente una disminución en los niveles deT(SH)2 en epimastigote de T. cruzi, principalmente los compuestos 6b y 20a. Estos efectos fueron observados a concentraciones cinco veces menor que L-BSO. Por otro lado, los derivados de quinonas 33a y 33b, mostraron los mayores efectos tripanosomicidas en epimastigote de T. cruzi, (IC50 = 1,72 y 6,04 M, respectivamente), comparados con nifurtimox (IC50 = 21,05 M). Además, ambos compuestos mostraron ser más selectivos hacia T. cruzi que células Vero, especialmente IV (Índice de selectividad: 32) e igualmente eficaces en la formatripomastigote del parásito. Finalmente, a partir de la información estructural de los compuestos más activos, se propusieron algunas modificaciones químicas para obtener una nueva familia de quinonas, de las cuales se destaca la molécula 41b.Este derivado resultó ser un potente agente tripanosomicida en la formatripomastigote (IC50 = 0,349 ± 0,089 M) y con una alta selectividad hacia T. cruzi comparado con células RAW (IS = 84). Este último, se considera el resultado más significativo de esta tesis, lo cual valida la hipótesis acerca de aquellas características farmacofóricas que debe poseer un compuesto con núcleo de quinonas para poseer actividad tripanosomicida y selectividad. Con estos resultados, es posible plantear que serían muy útiles estudios de potenciación entre nifurtimox o benznidazol con los análogos de L-BSO o las 2-aminoarilquinonas.

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