Desarrollo de inhibidores de estructura benzoimidazólica de la enzima humana hidrolasa de amida de ácidos grasos (h-FAAH)
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2021
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Durante los últimos años, el sistema endocannabinoide ha emergido como un
tema muy relevante en la comunidad de investigadores, debido a la creciente
evidencia científica que le atribuye un rol de suma importancia en la regulación
homeostásica y su involucración en diversas patologías [1]. El conocimiento de
este sistema, constituido por los receptores cannabinoides (RCB1 Y RCB2),
sus ligandos endógenos (Anandamida, 2-AG) y las enzimas asociadas a su
biosíntesis (NAPE-Fosfolipasa D) y degradación (Hidrolasa de Amidas de
Ácidos Grasos o FAAH y la Monoacilglicerol Lipasa o MAGL), ha dotado de
herramientas neuroquímicas para el diseño de nuevos fármacos[2]. La
relevancia del sistema se ve reforzada por la noción de que los fármacos que
interfieren con la actividad del sistema endocannabinoide se consideran
candidatos prometedores para el tratamiento de enfermedades de alto impacto
social, como lo son el cáncer, la depresión, Alzheimer y enfermedad de
Parkinson, entre otras [1,2].
Basados en estos antecedentes, nuestro grupo de investigación se ha
abocado al diseño de moduladores de los receptores CB1 y CB2, extendiendo
el estudio hacia la modulación positiva indirecta a través del desarrollo de
inhibidores de la enzima FAAH. El interés por diseñar este último tipo de
moléculas se debe a que los inhibidores de la FAAH generan un aumento
específico de anandamida en los tejidos donde los endocannabinoides son
producidos por mecanismos de protección fisiológica, dando una respuesta
más fina en términos de sitio-selectividad. Esta característica permite suponer
que los efectos adversos asociados a la inhibición de FAAH, serían menores
que los asociados a la activación directa de los receptores, especialmente
CB1. Además, los inhibidores FAAH han demostrado ya poseer efectos
antiinflamatorios suprimiendo la liberación de mediadores químicos
inflamatorios estimulando los receptores CB2 en células inmunitarias [5].
Basándonos en la misma línea de trabajo, y contando con el modelo in sílico
de la enzima FAAH, el objetivo principal de esta investigación es la obtención
de nuevas moléculas de núcleo central benzoimidazólico con capacidad
inhibitoria sobre la FAAH.
El trabajo realizado consistió fundamentalmente en la síntesis de 2 familias de
compuestos, conteniendo a la estructura básica de un anillo de benzoimidazol
asociado a través de un conector a diversas arilpiperazinas y fenilpirimidinas
sustituidas. La orientación del diseño se sustentó, en la medida de lo factible,
en el estudio 3D-QSAR (CoMSIA) realizado y publicado por nuestro grupo
como parte de esta tesis. Junto a ello, se informa acerca del estudio de
acoplamiento molecular de los compuestos con la proteína y su posterior
evaluación como inhibidores de la enzima hidrolasa de amida de ácidos grasos
humana.
Los derivados incorporan sustituyentes de diversa naturaleza, en distintas
posiciones del anillo aromático unido a la piperazina, para evaluar tanto
efectos electrónicos, como estéricos y de lipofilia, factor importante al
momento de atravesar membranas lipídicas y de establecer interacciones
hidrofóbicas con la enzima.
Finalmente, se evaluó el perfil de selectividad de las moléculas diseñadas
hacia FAAH en comparación a otras serinas hidrolasas. Dichos ensayos fueron
desarrollados en el marco de la estadía de investigación doctoral.
Description
Tesis (Doctor en Química)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2021