Bioisosteros de indolquinona : diseño, síntesis, citotoxicidad, propiedades redox y estudio de DFT
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Date
2022
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Abstract
Un profundo estudio sintético de benzoquinonas heterocíclicas se llevó a cabo con el propósito de conocer la viabilidad de obtención de estos compuestos y sus posibles aplicaciones. Se estudiaron los heterociclos de tiazol, furano y oxazol. Se prepararon mediante un protocolo de ocho pasos para cada serie y las primeras síntesis tuvieron como objetivo la formación de un intermediario clave, que posteriormente fue sometido a un acoplamiento intramolecular para formar el anillo heterocíclico respectivo. Seguido de un proceso de oxidación y adición/sustitución nucleofílica permitió obtener los compuestos finales. Luego, debido a la regioselectividad de las reacciones finales se calcularon estructuras electrónicas basados en la teoría de los funcionales de la densidad y se exploró la superficie de energía potencial para la reacción de adición y sustitución nucleofílica. El estudio revelo que la adición nucleofílica es el camino de más baja energía y que durante la reacción se genera un proceso de transferencia protónica que actúa de etapa limitante, lo que permitió explicar el origen de la regioselectividad. Posteriormente, se evaluó los mecanismos de reducción de los derivados de benzoquinona por Voltametría, los resultados evidenciaron que las benzoquinonas estudiadas ocurren en 2 ondas voltamétricas, la primera onda corresponde a la dupla redox quinona/semiquinona y representa un proceso reversible, mientras que la segunda onda representa a la dupla semiquinona/hidroquinona y es en un proceso cuasi-reversible. A continuación, se inició la evaluación biológica de los derivados como drogas contra células parasitarias y tumorales
pancreáticas. Los resultados preliminares evidenciaron que los compuestos heterocíclicos de tiazol fueron los más activos contra las células cancerígenas (BxPC-3 y AsPC-1), en donde los compuestos 7 y 8 dieron valores de IC50 de
1,73 y 5,28 µM, respectivamente. Mientras que el derivado de oxazol resultó ser el más activo contra las células MIA-PaCa-2 (compuesto 31, IC50: 4,39 µM). Como control se usó gemcitabina dando valores de IC50 entre 1,31 y 8,02 µM. Asimismo, el heterociclo de furano fue el más citotóxico frente al parásito Trypanosoma cruzi, el compuesto 19 dio un valor de IC50 de 0,70 µM, siendo 10 veces más potente que la droga nifurtimox. Las propiedades redox mostraron que se genera una correlación entre los potenciales de reducción y la citotoxicidad, indicando que los compuestos afectan a las células por la producción de radicales libres. Finalmente, la obtención de benzoquinonas heterocíclicas requiere una secuencia lineal de reacciones caracterizadas por una ciclación intramolecular, oxidación y sustitución. Los compuestos
estudiados presentaron una citotoxicidad contra células parasitarias y tumorales comparable y mejor que las drogas de referencia, mostrando ser una guía precisa para posteriores modificaciones químicas en pro de un incremento de las propiedades anticancerígenas y antiparasitarias.
Description
Tesis (Doctor en Química)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2022