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A theoretical framework for the design of high-fidelity test lungs for mechanical ventilators based on a thermodynamic approach
(2022) Calderón Espinoza, Ignacio Alonso; Chiang Sánchez, Luciano Eduardo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La pandemia de COVID-19 que aún persiste en la actualidad provocó una sobredemanda de ventiladores mecánicos alrededor del mundo. Muchos equipos de investigación han intentado desarrollar ventiladores. Sin embargo, asegurar su correcto funcionamiento y fiabilidad es un reto. Un enfoque eficiente para probar y validar ventiladores es usar pulmones de prueba. En esta tesis se presenta un nuevo modelo matemático teórico. Se presenta un sistema de ventilador mecánico-paciente basado en un enfoque termodinámico. El pulmón se modela en base a la dinámica de una masa-amortiguadorresorte (no lineal), sistema con caracterización de los pulmones del paciente a través de funciones de segmentos lineales de presión-volumen por partes en lugar de considerar conformidades lineales o constantes. El flujo de aire y la presión se modelan según ecuaciones de flujo de aire compresible en lugar de aproximaciones lineales. Se realizaron simulaciones computacionales de curvas de presión y volumen versus tiempo y se compararon con datos de ocho pacientes reales bajo ventilación mecánica invasiva (IMV). Este modelo propuesto permite reproducir con un alto grado de fidelidad las curvas de presión, caudal y volumen de la vida real. Lo más notable es que la forma de las curvas de presión, flujo y volumen simuladas se parecen mucho a la pacientes de la vida real. Los gráficos de dispersión dan pendientes cercanas a 1,0 y un valor de R2 superior al 93%. Los parámetros del modelo matemático se obtienen de las curvas reales del paciente cuyo comportamiento quiere ser reproducido. Por lo tanto, el modelo matemático presentado aquí se puede utilizar como una herramienta de diseño para una configuración de pulmón de prueba tal como se describe en esta tesis
Achieving a proactive policy for patient flow management in a complex hospital network through reinforcement learning
(2024) De Geyter Messina, Matías; Vera Andreo, Jorge; Larraín Izquierdo, Homero; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La toma de decisiones en el cuidado de la salud es un problema complejo debido a la incertidumbre y la realidad dinámica. Un tema muy importante está relacionado con las decisiones sobre admisiones de pacientes. En una red de atención médica compuesta por varios hospitales, debería ser conveniente considerar la capacidad combinada de todo el sistema. Por lo tanto, además de las admisiones a un hospital, también es posible transferir pacientes a otros. Estas decisiones dependen no solo de la condición médica del paciente, sino también de la capacidad actual de las diferentes áreas de los hospitales. En este trabajo, hemos formulado el problema como un Proceso de Decisión de Markov, y lo abordamos utilizando un enfoque de Aprendizaje por Refuerzo donde se estima el costo futuro esperado utilizando un modelo XGBoost, combinado con simulación, basado en la metodología de Q-learning. Basándonos en la política obtenida a traves del aprendizaje por refuerzo y en nociones de la literatura, se proponen pautas generales de gestión hospitalaria, que resultan en una política simplificada y fácil de implementar con resultados prometedores, incluída una reducción en el tiempo de servicio promedio en un 13.38% y una reducción del tamaño de la lista de espera del 65.86%. En comparación con el escenario base, hay una reducción en los costos totales del 71.44%, donde los costos sociales (debidos a los tiempos de espera y los costos de oportunidad de las camas para pacientes) se reducen en un 87.30%.
Agendamiento de pacientes de quimioterapia: Optimización de reglas de Decisión
(2023) Barriga Vuylsteke, Sebastián Andrés; Lorca Gálvez, Álvaro Hugo; Cataldo Cornejo, Alejandro; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
El cáncer es una enfermedad que anualmente mata a millones de personas. El número de pacientes que la padecen se encuentra en crecimiento sostenido, con particular riesgo en los países más desarrollados (Fondo de Investigación Mundial de Cáncer, 2021). Para su tratamiento, una de las técnicas médicas tradicionales es la quimioterapia, la que consta de infusiones de drogas específicas durante distintos ciclos, los cuales definen los protocolos de atención del tratamiento. El agendamiento de pacientes de quimioterapia presenta una alta dificultad matemática y computacional, además de la necesidad de poder ser implementable de forma sencilla. El problema se puede separar en dos: planificación inter-día y agendamiento intra-día. En esta investigación se aborda el último mediante análisis de reglas básicas de decisión, y se pone a prueba su rendimiento con técnicas de optimización y simulación conjuntas. Se utilizaron datos agregados de un centro de cáncer de Chile, y mediante ellos se generaron casos de estudio representativos para validar las distintas reglas y técnicas utilizadas. En particular, se comprobó el buen rendimiento que presenta la regla de asignar a todos los pacientes en base a su tiempo esperado de atención, por sobre asumir casos pesimistas u optimistas según sus distintos tipos de cáncer. Además, sumando técnicas de penalización, prohibición y el uso de ciertos resguardos conservadores, se logró generar mejores reglas de decisión. Estas, si bien en su naturaleza continúan siendo simples y por ende fáciles de implementar, presentan mejoras por sobre la regla básica de agendar utilizando los tiempos esperados de atención de cada cáncer. El principal aporte de esta investigación radica en una propuesta metodológica de optimización y simulación, la que es aplicable tanto en problemas de agendamiento, en particular de quimioterapia, pero también potencialmente en otras áreas o industrias.
An in vitro model for photosynthetic cancer treatment: a study of photosynthetic and tumor cell co-culture
(2024) Holmes Videla, Christopher Edward; Egaña, José T.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La baja tensión de oxígeno (hipoxia) en tumores conlleva a la resistencia de una serie de tratamientos clínicos, por lo que el uso de microorganismos fotosintéticos se ha planteado recientemente como una alternativa segura para proveer de oxígeno al microambiente tumoral. En este trabajo se estudió la biocompatibilidad de la microalga Chlamydomonas reinhardtii con condiciones de crecimiento de células mamíferas. Se cultivó esta microalga junto con células de melanoma, con ambos tipos celulares resultando biocompatibles entre sí, pero con las microalgas afectando la organización del citoesqueleto de las células tumorales. Se observó que la oxigenación en co-cultivos era suficiente para eliminar condiciones de hipoxia y producir más oxigeno del requerido metabólicamente por las células tumorales. Se observó que esta producción de oxígeno era capaz de aumentar la muerte tumoral por radioterapia. Como último objetivo se estableció un modelo tumoral fotosintético en 3D por medio de una matriz de colágeno. Se estudiaron las interacciones entre ambos tipos celulares con la matriz junto con la oxigenación de células tumorales en un ambiente 3D hipóxico. Se demostró que ambos tipos celulares son biocompatibles por al menos 24 horas de contacto en condiciones de cultivo celular y que una razón de 10:1 microalgas a células, era capaz de cumplir con los requerimientos metabólicos de las células tumorales, produciendo un exceso de más del doble del oxígeno requerido, el cual puede ser usado a futuro para terapias antitumorales. Este trabajo muestra ue el uso de Chlamydomonas reinhardtii es una alternativa viable para la oxigenación de tumores para tratamiento clínicos, mientras que el modelo tumoral fotosintético in vitro presentado nos entregó un simple recurso para estudiar los efectos de la fotosíntesis en el microambiente tumoral y una herramienta para manipular esta aproximación para optimizar su uso en terapias clínicas.
Análisis bioinformático y modelación matemática de un consorcio microbiano infantil bajo el consumo de oligosacáridos de leche materna
(2023) Proschle Donoso, Tomás Alonso; Garrido Cortés, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La microbiota intestinal infantil desempeña un papel crucial en la salud y el desarrollo durante la primera infancia. La colonización temprana por bacterias beneficiosas en el tracto gastrointestinal contribuye a la maduración del sistema inmunológico, la digestión eficiente de nutrientes y la prevención de trastornos metabólicos. La alimentación con leche materna durante los primeros 6 meses de vida proporciona al infante nutrientes esenciales y azúcares complejos como los oligosacáridos de leche materna (HMOs), que actúan como prebióticos selectivos para microorganismos beneficiosos. El género Bifidobacterium se destaca por ser uno de los principales grupos capaces de degradar HMOs y representa más del 70% de la comunidad microbiana intestinal durante la lactancia. Dentro del intestino del infante existe una comunidad bacteriana compleja, lo que plantea la interrogante de cómo se desarrollan las relaciones ecológicas entre estos microorganismos. Este estudio se centró en caracterizar las interacciones clave entre las especies que componen un consorcio microbiano artificial, formado por siete bacterias relevantes de la microbiota infantil. Utilizando la metodología leave-one-out para cultivos in vitro de la comunidad propuesta, cultivados en lactosa y HMOs representativos, se llevaron a cabo análisis multivariables y análisis metatranscriptómicos. Además, se desarrolló un modelo matemático que permitió determinar la dinámica de degradación y consumo de azúcares complejos a nivel de comunidad. Se observó una dominación por parte de Bifidobacterium bifidum, sustentado por análisis funcionales de los consorcios. También, se encontró una disminución significativa en la degradación de HMOs en su ausencia, evidenciable en el modelo matemático planteado. La presencia de Bifidobacterium bifidum redujo significativamente la presencia de Bifidobacterium infantis, lo que evidenció una competencia directa entre estas especies. La eliminación de Escherichia coli del consorcio provocó una activación transcripcional generalizada de las demás especies, lo cual también se observó en los análisis multivariables. Se sugiere que para investigaciones futuras se utilice la metodología de análisis de redes de co-expresión génica ponderada (WGCNA) para identificar correlaciones entre módulos funcionales de genes presentes en los experimentos.
Applications of boundary integral equations and homogenization for the numerical simulation of living tissues
(2023) Martínez Ávila, Isabel Alejandra; Jerez Hanckes, Carlos F.; Sing-Long C., Carlos A.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Durante las ultimas décadas se ha logrado un enorme progreso en las aplicaciones biomédicas gracias a la capacidad de modelar y simular computacionalmente fenómenos complejos. De hecho, la derivación y análisis de modelos fisiológicos cada vez más realistas, así como métodos numéricos adecuados para resolverlos, ha permitido la identificación de variables relevantes y patrones de comportamiento con uso inmediato para médicos y especialistas biomédicos. La presente tesis propone modelos matemáticos y computacionales para estudiar fenómenos electrofisiológicos complejos a escala celular utilizando técnicas de ecuaciones integrales de frontera y homogeneización. Las aplicaciones específicas consideradas son la estimulación neural periférica y la electropermeabilización celular. Los métodos de homogeneización y análisis multiescala se utilizarán para obtener dos modelos de orden reducido: (a) una ecuación de cable no lineal para un axón mielinizado que considera la microestructura del mismo en tres dimensiones; y, (b) un modelo de bidominio no lineal en tres dimensiones, que describe el comportamiento macroscopico del potencial eléctrico en un manojo de axones mielinados. Para el proceso de electropermeabilización, aplicamos y desarrollamos un marco teórico para la resolución del fenómeno a escala celular en tres dimensiones usando la formulación integral de múltiples trazas junto a un esquema temporal semi-implícito. También presentamos un algoritmo numérico para simular el proceso.
Automatic plane reformating for 4D flow MRI using continuous reinforcement learning
(2022) Bisbal, Javier E.; Uribe Arancibia, Sergio A.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La resonancia magnética de flujo 4D permite calcular parámetros hemodinámicos que proporcionan información valiosa para caracterizar las enfermedades cardiovasculares. Una de las limitaciones es el post procesamiento, el cual requiere mucho tiempo y depende del usuario. En esta investigación desarrollamos un método de aprendizaje profundo reforzado para el reformateo automático de planos en datos de flujo 4D utilizando el algoritmo Asynchronous Advantage Actor Critic para entrenar una red convolucional 2D que actualiza secuencialmente los parámetros del plano hacia un plano objetivo una política de acciones continua. Procesamos datos de flujo 4D de escáneres de resonancia magnética de GE, Siemens y Philips de 67 voluntarios sanos y 20 pacientes con defectos cardíacos congénitos (47 hombres, 34 ± 12,4 años de edad). Todos los conjuntos de datos se dividieron en 50% para entrenamiento, 25% para validación y 25% para prueba, y se confirmaron con validación cruzada de 4 carpetas. Nuestro método obtuvo excelentes resultados en términos de errores de angulación y distancia (media de 7,88 ± 4,33 grados y 3,46 ± 3,25 mm) con una correlación de flujo de 0,82. Adaptamos con éxito un método de aprendizaje de refuerzo contínuo al reformateo de planos de flujo 4D, apto para datos de diferentes fabricantes de escáneres de resonancia magnética, con resultados prometedores en voluntarios sanos y pacientes. Trabajo futuro con mas datos y planos es necesario para la validación clínica.
Biomechanical analysis and inelastic deformable image registration of lung CT images
(2022) Andrade de Bonadona, Carlos Ignacio; Hurtado Sepúlveda, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Los modelos de registro deformable de imágenes permiten estudiar la mecáanica asociada a los pulmones de forma no-invasiva. Tienen la capacidad de medir la deformación que se desarrollan a nivel regional del tejido, proporcionar información en cuanto al correcto funcionamiento respiratorio y el potencial de mejorar el diagnostico de enfermedades. Esta tesis se enfoca en estudiar los mecanismos de deformación regional que se desarrollan en pulmones humanos sanos usando un modelo de registro deformable de código abierto. La deformación pulmonar es descrita mediante las tres invariantes del tensor de estiramiento derecho, las cuales se asocian a deformación longitudinal, superficial y volumétrica, respectivamente. Mapas normalizados muestran un patrón espacial de deformación que es común entre todos los sujetos analizados. Los mapas de deformación asociado a las tres invariantes muestran un notorio gradiente en la dirección ventral-dorsal, destacando el rol de la gravedad durante el proceso de respiración espontánea. Sin embargo, el estudio dejó en evidencia la incapacidad del modelo de registro en capturar deslizamiento de tejido, generando errores de medición cerca de discontinuidades. La segunda parte de este trabajo presenta un modelo de registro inelástico (i-DIR) cuya característica principal es la capacidad de capturar automáticamente superficies deslizantes sin ningún conocimiento sobre la ubicación espacial de las zonas discontinuas. El modelo es validado mediante imagenes sintéticas y luego utilizado en imágenes de tomografía de tórax para demostrar su aplicabilidad clínica. El modelo inelástico detecta regiones de alta deformación inducida por cizalla, las cuales se asocian a deslizamiento, y modifica localmente propiedades mecánicas. Como resultado, el modelo permite altos niveles de deformación por cizallamiento sin agregar altos niveles de estrés en regiones localizadas, tales como las fronteras y fisuras del pulmón.
Brain self-regulation learning in the neurocomputational framework of active inference
(2023) Vargas González, Gabriela Adriana; Rodríguez Fernández, María; El-Deredy, Wael; Pontificia Universidad Católica de Chile. Instituto de Ingeniería Biológica y Médica
Neurofeedback (NF), a cutting-edge technique in the realm of brain-computer interfaces (BCI), has proven to be a powerful tool for both scientific exploration and clinical rehabilitation. NF provides individuals with real-time information about their neural processes, enabling them to modulate and regulate their brain activity—a phenomenon known as 'brain self-regulation learning'. While NF holds great promise, it faces an efficiency hurdle. Remarkably, only 50% of participants successfully achieve self-regulation, limiting its clinical adoption. Existing models have struggled to fully elucidate the intricate interplay between reward mechanisms and cognitive functions, without fully succeeding. Herein lies the significance of Active Inference—a theoretical framework that illuminates this complex relationship. To address this gap, we propose using the framework of Active inference to understand the neural processes underlying self-regulation learning. Active inference provides a statistical model of the brain and a combination of computational modeling and neuroimaging techniques. By analyzing real-time functional MRI data and implementing agent-based simulations, we identify that learners exhibit a hierarchical computational anatomy as the neural substrate that supports the internal dynamics of the brain. Our findings underscore the importance of cognitive processes in self-regulation learning and provide insights for optimizing NF protocols.
Caracterización de la competencia procedural médica en base a Process Minning: análisis de la instalación de acceso venoso central guiado por ultrasonografía
(2022) Poblete Ramos, Gisselle Brenda Rocío; Sepúlveda Fernández, Marcos Ernesto; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
El Catéter Venoso Central Guiado por Ultrasonografía (CVC-GU) es un procedimiento que se realiza a aproximadamente 27 millones de personas anualmente. Se estima que entre el 1% y el 3% los pacientes que se someten a este procedimiento, tienen complicaciones durante la inserción del catéter, es decir, que están asociadas al ejecutor. Por ende, es de suma importancia que los profesionales que ejecutan este procedimiento alcancen un dominio equivalente al de un profesional competente en la instalación de CVC-GU para disminuir complicaciones asociadas a este factor. La educación médica del procedimiento de CVC-GU se basa en modelos conceptuales de su ejecución, creados en base a la opinión de profesionales competentes (journeymen) sobre cómo debiese ejecutarse este procedimiento. Sin embargo, los journeymen pueden llegar a omitir hasta el 70% de información relevante al momento de describir cómo ejecutan un procedimiento. Por otro lado, los actuales métodos de evaluación y enseñanza son cualitativos y no capturan métricas objetivas ni la secuencia de pasos necesaria para realizar un procedimiento exitosamente. Por ello es que se propone analizar los procedimientos quirúrgicos desde una perspectiva de procesos, a través de Process Mining (PM). Esta investigación propone una caracterización de la competencia técnica elevada en la ejecución de CVC-GU a través del uso de técnicas de PM. La caracterización se realizó en base a ejecuciones reales de journeymen en un contexto de simulación, y está compuesta por: cuatro patrones de ejecución, dos métricas orientadas a procesos y cuatro características comunes de las ejecuciones. Esta investigación se posiciona como un insumo complementario a los métodos de enseñanza y evaluación del procedimiento de CVC-GU, para complementar en base a ejecuciones de journeymen en simulación.
Characterization of metabolic interactions between bacteria of the intestinal microbiome during the utilization of dietary fibers
(2023) Vega Sagardía, Marco Antonio; Garrido Cortés, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
El microbioma intestinal es una comunidad de microorganismos anaeróbicos. Esta composición puede ser modulada por la ingesta de alimentos ricos en fibras dietéticas, como prebióticos, que son polisacáridos complejos no modificados en el intestino delgado. Estos son fermentados selectivamente por bacterias intestinales, otorgando un beneficio a la salud del huésped. Dentro de estas fibras se incluye la inulina, y el xilano. La inulina es un fructano que es encontrado en cebollas y achicorias. Por otra parte, xilano es un polisacárido complejo de unidades de xilosa con cadenas laterales sustituidas, encontrado en las paredes celulares de las plantas como el maíz. Además, en el microbioma intestinal, existen interacciones bacterianas positivas (cross-feeding), o negativas (competencia) mediadas por el consumo de estas fibras. En este estudio se evaluaron interacciones bacterianas de diferentes cepas del microbioma intestinal de Lactobacillus, Bifidobacterium, Bacteroides, and Phocaeicola mientras consumen inulina o xilano. Ensayos bidireccionales en xilano mostraron que Bifidobacterium longum PT4 aumentó su crecimiento en presencia de Bacteroides ovatus HM222. Los análisis proteómicos indicaron que B. ovatus sintetizó enzimas que degradan xilano, como β-xilanasa, arabinosidasa, y xilosidasa. En presencia de B. ovatus, B. longum PT4 aumentó la producción de enzimas para consumir xilooligosacáridos, como α-L-arabinosidasa, L-arabinosa isomerasa, xilulosa quinasa, xilosa isomerasa y transportadores de azúcar. Por otra parte, ensayos bidireccionales en inulina mostraron un predominio de la competencia por esta fibra por parte de Lacticaseibacillus paracasei M38, cuando interactuó con otras cepas intestinales comensales (Ligilactobacillus ruminis PT16, B. longum PT4 y Bacteroides fragilis HM714) que se vieron desfavorecidas. Los estudios proteómicos destacaron el aumento en cocultivos de las enzimas que degradan la inulina, como la β-fructosidasa, el sistema de transporte PTS D-fructosa y ABC. Posibles características fenotípicas de L. paracasei le dieron una ventaja adaptativa en condiciones adversas. Los resultados confirman la complejidad de las interacciones metabólicas intestinales, las que pueden ser positivas o negativas dependiendo de las cepas involucradas.
Characterization of metabolic interactions mediated by human milk oligosaccharides for the identification of key species in the infant gut microbiome
(2023) Díaz Guerra, Romina Giselle; Garrido Cortés, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Los infantes alimentados con leche materna poseen un microbioma intestinal generalmente dominado por especies de Bifidobacterium, con contribuciones de enterobacterias, cepas de Bacteroides y bacterias lácticas. Esta dominancia se explica en gran parte por los oligosacáridos de leche materna (HMO). Las interacciones metabólicas de las especies de Bifidobacterium con otros microorganismos intestinales son esenciales para el ensamblaje del microbioma, ya que estimulan el desarrollo inmunitario y previenen la colonización de patógenos. Sin embargo, no se ha prestado suficiente atención a cómo microorganismos de esta comunidad son capaces de cooperar o competir durante la utilización de carbohidratos complejos como lo son los HMO. El objetivo general de este trabajo será determinar interacciones metabólicas entre microorganismos representativos del microbioma intestinal infantil, mediadas por oligosacáridos de leche materna, para identificar microorganismos clave en la función metabólica de la comunidad. Como objetivos específicos se plantean 1) definir y caracterizar mediante genómica comparativa un consorcio de microorganismos aislados del microbioma intestinal humano; 2) determinar interacciones metabólicas unidireccionales y bidireccionales de microorganismos del microbioma intestinal infantil, durante la utilización de oligosacáridos de leche materna; 3) identificar especies clave en un consorcio de microorganismos para el consumo de HMO, mediante un estudio de deleción de especies en un biorreactor batch. Para alcanzar estos objetivos, contaremos con un set de microorganismos obtenidos de colección o aislados de recién nacidos, incluyendo los géneros Bifidobacterium, Streptococcus, Enterococcus, Lachnoclostridium y Bacteroides. Mediante estudios de cultivo en condiciones anaeróbicas in vitro, se estudiará cómo estas especies interactúan metabólicamente durante el consumo de HMO. Además, se realizará un estudio de deleción de especies para identificar microorganismos clave en el consumo de HMO. Esto permitirá identificar cuáles de ellos son críticos para la abundancia de especies, la utilización de HMO y la producción de metabolitos. Este trabajo aportará conocimiento en la identificación de interacciones metabólicas entre microorganismos del microbioma intestinal infantil. Además, podremos identificar especies clave de un consorcio en el consumo de HMO con el fin de desarrollar consorcios microbianos con propiedades terapéuticas en los recién nacidos.
Comprehensive high-risk coronary plaque imaging and myocardial tissue characterization with simultaneous 3D whole-heart brightblood and black-blood imaging and myocardial T2 mapping
(2023) Adasme Brisso, Valeria Alejandra; Botnar, René Michael; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Milotta, et al (2019) propuso un método combinado de angiografía por resonancia magnética e imágenes de la pared vascular para evaluar estenosis en arteria y placa coronaria de alto riesgo. Sin embargo, este método no proporciona información sobre el grado de isquemia, edema y necrosis. Una extensión utilizando mapas cuantitativos T2 es propuesta para caracterizar miocardio y monitorizar la progresión de pacientes con Enfermedad Arterial Coronaria (EAC). Usando un diccionario simulado con extended phase graphs con T1 fijo podemos tener una buena estimación de mapa T2 usando sólo los contrastes obtenidos con iT2prep-BOOST. La precisión y dependencia de T1 fijo se probó con un fantoma T1/T2 estandarizado y la evaluación diagnóstica se probó en 15 pacientes con sospecha de NSTEMI. El mapa T2 del fantoma presentó un rango de error de ±3 ms para T1 con valores fisiológicos del miocardio y correlación lineal baja (R2=0.97) con el T1 fijo, con un sesgo bajo (-3,3 ms). Los mapas T2 de los pacientes presentaron un aspecto comparable con los datos anatómicos y los pacientes con tejido infartado presentaron un T2 comparable con el reportado previamente (T2 myo=60±7ms vs T2 infarcted=58.5±5.8ms (O’Brien et al., 2022)). La diferenciación entre infarto, miocarditis y tejido saludable fue estadísticamente significativa (pvalue < 0.001). La diferencia entre infarto agudo y miocarditis con edema no fue significativa, por lo que el diagnóstico debería determinarse en conjunto con la base de datos bright-blood. Más estudios se necesitan para incluir voluntarios sanos, comparar con otras enfermedades y validar sensibilidad para su aplicación clínica. El método logró una buena cuantificación T2 en experimentos con fantomas e in vivo, permitiendo mapas T2 3D de todo el corazón, respiración libre, alta resolución isotrópica, tiempo predecible y sin radiación ionizante ni agentes de contraste. Esta herramienta ofrece estratificación de riesgo, guía o monitoreo del tratamiento en pacientes con EAC y puede tener un gran potencial de aplicación clínica.
Deep learning algorithms for the classification of gastric atrophy based on endoscopic videos
(2023) Tramon Hidalgo, Javier Omar; Mery Quiroz, Domingo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
El cáncer gástrico es de los cánceres más letales en Chile, siendo el primer país a nivel latinoamericano en tasa de mortalidad. La endoscopia es el examen fundamental para su detección, pero tiene diversas complicaciones que limitan llegar a la mayor cantidad de pacientes posibles, como la poca disponibilidad de tiempo, el limitado numero de expertos, y el alto costo de este procedimiento. Este trabajo busca reducir esta brecha, utilizando deep learning como herramienta para ayudar al diagnostico durante el examen o posterior a este. Con videos endoscópicos realizados bajo el protocolo Sidney, médicos del departamento de gastroenterología UC etiquetaron estos con los resultados obtenidos en biopsia, además de otros metadatos, como edad, sexo, etc., para entrenar modelos que logren detectar el sector estomacal (importante para la aplicación del protocolo), además de otros modelos que logren predecir el nivel de atrofia gástrica (condición estrechamente relacionada al cáncer gástrico). Se lograron modelos de clasificación de sector estomacal con una precisión superior a 96.00%, modelos de clasificación de atrofia con precisión de hasta 76.88% y sensibilidades del hasta 81.25%, que al combinar los mejores en un gran modelo compuesto logran una precisión superior a 90.00% y sensibilidad sobre 90.00% al clasificar pacientes en base al video de su endoscopia. Entre las principales contribuciones de este trabajo se encuentra la base de datos pública de imágenes y videos endoscópicos, además de modelos de aprendizaje profundo que clasifican imágenes por sector estomacal y nivel de atrofia en imágenes de cuerpo, antro y ángulo, y finalmente, lograr un modelo compuesto por estos para clasificar pacientes con base en su video endoscópico en tiempo real. Con esto se logran los objetivos de la tesis, dejando la puerta abierta a futuras aplicaciones clínicas del modelo compuesto para análisis durante el examen endoscópico, además de expandir las clasificaciones y detecciones del mismo.
Design of a metamorphic protein from first principles
(2023) Galaz Davison, Pablo Antonio; Ramírez Sarmiento, César Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La mayoría de las secuencias de proteínas naturales se pliegan en una estructura tridimensional definida, cuya química y dinámica regula las reacciones y procesos de la materia viva. No obstante, se estima que entre 0,5 y 4% de las proteínas con estructuras resueltas experimentalmente tienen algún grado de comportamiento metamórfico. Esta es una característica de algunas proteínas que han evolucionado para tener más de una estructura, cambiando reversiblemente entre ellas en respuesta a cambios en su entorno químico. El ejemplo más notable de una proteína metamórfica es RfaH. Esta proteína de dos dominios regula la expresión de factores de virulencia en Enterobacteriaceae. En su estado basal, sus dominios N-terminal (NTD) y C-terminal (CTD) interactúan estrechamente. Los operones de factores de virulencia contienen una secuencia de ADN llamada ops, que detiene la transcripción de la ARN polimerasa (RNAP) y sirve como una señal química para reclutar RfaH, uniéndose a RNAP al disociar sus dominios. Los dominios RfaH ahora separados se comportan de manera diferente: el NTD se une a RNAP para aumentar la procesividad de la transcripción, mientras que el CTD cambia de una horquilla α-helicoidal a un barril β, estructuralmente similar al observado en el parálogo NusG, mediante el cual RfaH recluta al ribosoma para acoplar la transcripción y traducción de genes que, de otro modo, serían pobremente expresados. Descifrar las señales fisicoquímicas que permiten el cambio estructural de RfaH es crucial para comprender su mecanismo molecular. En esta tesis, mostramos que el CTD metamórfico alberga regiones locales de estabilidad diferencial hacia cada estructura, con la punta de la horquilla α-helicoidal estabilizando el estado basal a través de contactos interdominio. El NTD y el CTD βplegado son menos estables que RfaH α-plegado y pueblan un intermediario β-plegado estabilizado por el NTD antes de replegarse en el estado basal. Por último, señales coevolutivas nativas y no nativas, derivadas del análisis de miles de secuencias de RfaH, son suficientes para codificar ambas estructuras, encontrando contactos interdominio e intrahelicoidales que estabilizan el CTD α-plegado y muestran evidencia directa de esta estructura secundaria en RfaH. Estos resultados son relevantes para comprender el mecanismo de cambio de pliegue de RfaH y para postular los principios que rigen a las proteínas metamórficas.
Diseño de un circuito génico para la expresión de sfGFP y GM-CSF reprimida por butirato
(2023) Serebrinsky Duek, Kineret Rivka; Garrido Cortés, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Las enfermedades de inflamación intestinal, EII, son enfermedades crónicas multifactoriales con síntomas recurrentes que afectan en gran medida la calidad de vida de quienes la padecen. A pesar de no entenderse del todo las causas, se sabe que la disbiosis de la microbiota intestinal es parte de ellas. El butirato es uno de los metabolitos más importantes que aporta la microbiota al hospedero y se ha visto una correlación entre la diminución de su concentración con cuadros activos de inflamación intestinal en pacientes con EII. En el último tiempo, la construcción de biosensores y bioterapéuticos para diagnóstico y tratamiento de enfermedades, incluidas las EII, ha ido en aumento. La utilización de estos organismos genéticamente modificados trae muchos beneficios, como la disminución de la exposición sistémica del terapéutico, un mayor control y especificidad de la administración de la droga, la reducción de los efectos secundarios, entre otros. En este trabajo se construyó un circuito génico capaz de detectar la concentración de butirato para inducir la expresión del represor LacI, y este, a su vez, reprimir la producción de la proteína de interés. De esta forma se crearon dos biosensor capaces de expresar la proteína fluorescente sfGFP de manera inversamente proporcional a la concentración de butirato en un rango entre 30 y 90 mM del compuesto. El sistema presenta un coeficiente de Hill de 3.14 y una constante de disociación de 86.6 mM. También, se crearon dos bioterapéuticos capaces de expresar la citoquina factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos, GM-CSF, bajo la misma lógica. Los bioterapéuticos presentan el comportamiento deseado durante las primeras 2 y 4 horas de crecimiento. Los resultados son promisorios, aunque el circuito debe ser modificado para poder ser usado en un contexto biológico y más pruebas son requeridas para perfeccionar el mecanismo de detección y respuesta.
Diseño y gestión de políticas públicas para la red de salud pública chilena
(2022) Marquinez Vacarezza, José Tomás; Maturana Valderrama, Sergio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Esta tesis doctoral explora diversas aristas sobre el problema que enfrenta una red centralizada de hospitales que recibe pacientes con requerimiento de cuidado en Unidades de Cuidado Intensivo (UCIs). Dado, por un lado, la aleatoriedad existente en la llegadas de los pacientes y en su tiempo de estadía, y por otro lado, la escasez de camas hospitalarias en los sistemas, es necesario apoyar la toma de decisiones de admisión, transferencia y derivación de pacientes en la red. Para ello, se propone una metodología basada en programación dinámica estocástica aproximada, que permite verificar si es o no conveniente realizar transferencias y derivaciones de forma proactiva. Es decir, transferir o derivar pacientes incluso cuando el hospital al que llegan cuenta con camas críticas disponibles. Esta metodología fue aplicada a diversos problemas, para verificar si conviene adoptar un enfoque proactivo en estas decisiones. En particular, para determinar que tipo de pacientes UCI es necesario transferir/derivar, y hacia donde. Además, se utilizó para determinar el valor de una cama adicional en la red de hospitales, junto a un plan de expansión que se adapta a una dinámica proactiva de movimiento de pacientes. Por último, también se aplicó sobre una red de hospitales con diversos niveles de complejidad, como lo podría ser una red con UCI y Unidades de Tratamiento Intermedio (UTI). También se estudió el desempeño de la política para instancias de tamaño real, basados en la realidad de diversos Servicios de Salud del sector metropolitano de Chile. Se pudo observar una reducción significativa del gasto estatal al simular la política y compararla con el proceder actual. Los resultados obtenidos indican que Chile o (y cualquier red de hospitales con tomador de decisiones centralizado) se vería beneficiado con la aplicación de esta metodología en sus decisiones, ya sea para determinar una política proactiva de transferencias y derivaciones o bien para validar que su proceder es el adecuado.
El grado histológico es un mejor predictor de sobrevida específico que KI67 en cáncer de mama localizado RH+/HER2-: Un estudio del mundo real
(2023) Constabel Butz, Christine Alexandra; Cataldo Cornejo, Alejandro; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
El cáncer de mama (CM) es el cáncer más común en mujeres. La determinación de factores pronósticos es relevante para la decisión de terapia sistémica. El objetivo del presente estudio fue determinar, en el mundo real, el rol pronóstico de Ki67 en pacientes con CM no metastásico en dos centros de cáncer; uno académico y otro de la comunidad. Se realizo un análisis retrospectivo de un registro longitudinal de pacientes con CM. Se analizaron las características clinicopatológicas y sobrevida especifica por CM (SEE) de 3.969 mujeres diagnosticadas en etapas I/II/III entre los años 2012-2021. En el análisis univariado los factores pronósticos asociados significativamente a SEE fueron: etapa, motivo de consulta (tamizaje vs síntomas), estado de receptores hormonales, grado histológico (GH) y Ki67. En el análisis multivariado, la etapa III, Ki67 20% y GH3 se asociaron significativamente a un riesgo de muerte (HR) de 4,41, 2,52 y 1,92; respectivamente, independiente del centro de tratamiento y subtipo de CM. Sin embargo, en el grupo receptor hormonal RH+/HER2- el GH presento mayor poder discriminatorio que Ki67. Las curvas ROC-AUC para Ki67 indicaron que el mejor punto de corte para SEE fue de 20%, para la cohorte completa y también para el grupo RH+/HER2-. Se concluye que el comportamiento de las variables pronosticas fue esperado y coincidente con la literatura. El GH parece ser un mejor predictor de mortalidad especifica por CM. Ki67 mostró un valor de corte consistente con lo sugerido en consensos de expertos no solo para la cohorte completa, sino también para tumores RH+/HER2-.
Enfoque de programación dinámica aproximada para la calendarización de tratamientos de quimioterapia en una red de atención oncológica
(2022) Wenzel Fernández, Arturo Eduardo; Cataldo Cornejo, Alejandro; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
En este paper enfrentamos un problema de calendarización de sesiones de quimioterapia en un sistema de salud que opera en red. En este sentido, consideramos que los pacientes llegan a alguno de los centros de tratamiento de la red con la indicación de su oncólogo tratante para que se realice alguno de los diferentes protocolos de tratamiento existentes. Cada protocolo de tratamiento presenta diferente número y duración de sesiones, tiempo entre sesiones y tiempos de espera máximos para la primera sesión. Que el sistema estudiado opere en red exige que los pacientes deben realizarse su primera y su última sesión de su protocolo de tratamiento en el centro de tratamiento al que fueron enviados por su oncólogo, y que pueden realizarse las sesiones intermedias en un centro de tratamiento diferente al que fueron enviados por su oncólogo. Para resolver el problema, lo modelamos como un proceso de decisión markoviano, el cual resolvemos de manera aproximada utilizando técnicas de programación dinámica aproximada. Los beneficios del enfoque propuesto son evaluados y comparados con el enfoque manual existente, simulando su funcionamiento para un caso práctico que considera diferentes protocolos y los centros de tratamiento de la Red de salud UC CHRISTUS y del Hospital del Salvador. Lo anterior nos permite evaluar los beneficios de considerar un enfoque proactivo (enfoque propuesto) en vez de uno reactivo (enfoque manual existente) y el impacto de considerar un sistema que opera en red. Nuestro enfoque permite disminuir los costos de operación de la red en un 20% y reduce los tiempos de espera promedio de los pacientes por su primera sesión aproximadamente a la mitad en comparación con el enfoque utilizado actualmente. Una de las conclusiones más importantes de nuestro estudio es que un sistema de tratamiento que opera en red, como el propuesto, solo obtienen beneficios si se considera una política proactiva en la calendarización de tratamientos.
Enhanced prediction of model-based vocal features using a probabilistic bayesian neural network with uncertainty estimation
(2024) Sepúlveda Riquelme, Joaquín; Cuadra Banderas, Patricio de la ; Zañartu, Matías; Mery Quiroz, Domingo Arturo; Espinoza, Víctor; Cienfuegos Carrasco, Rodrigo Alberto
This thesis presents a thorough investigation into the modeling and estimation of vocal function variables, providing advances in the field of non-invasive ambulatory voice monitoring. Two related studies are involved in the thesis. One of the studies is aimed to resolve the discrepancies between the Triangular Body-Cover Model (TBCM) of vocal folds and clinical data. The study explores theimpact of physical properties, particularly the attenuation factor of the vocal tract, in accurately replicating clinical data, offering insights into the optimization of synthetic voice models for more accurate clinical representation. The second study introduces a novel application of a Probabilistic Bayesian Neural Network (PBNN) for estimating vocal function variables such as subglottal pressure,vocal fold contact pressure, and muscle activation variables, which are challenging to measure in ambulatory settings. The PBNN is trained on both synthetic and clinical data, demonstrating strong performance in predicting these variables with accurate es timations and narrow confidence intervals in synthetic contexts. In contrast, clinical contexts, incorporating transfer learning, present wider, more realistic confidence in tervals due to the inherent variability in human phonation. Furthermore, an observable correlation between prediction errors and both aleatoric and epistemic uncertaintieshighlights the ability of the network to forecast inaccuracies. Increased uncertainty at points of non-linear behavior, especially at higher subglottal pressures, suggests the need for improved input features to capture these nonlinear effects, indicating avenues for future research to enhance measurement fidelity.

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