Rol del ejercicio físico en la función cardíaca y el control autonómico en ratas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
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2018
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Abstract
La insuficiencia cardíaca (HF) puede ser clasificada de acuerdo a la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (EF) en: i) HF con EF reducida (HFrEF) y ii) HF con EF preservada (HFpEF). Independiente de la etiología de la HF, los pacientes con HF muestran un deterioro del control autonómico. En HFrEF, el ejercicio físico (ExT) ha mostrado ser una terapia efectiva para restaurar el balance autonómico, principalmente por la reducción del estrés oxidativo en los centros de regulación cardiovascular ubicados en el tronco encefálico. Por el contrario, existe controversia sobre los efectos de ExT en el balance autonómico en HFpEF. Por lo tanto, propongo como hipótesis que “El ejercicio físico disminuye el estrés oxidativo en las neuronas presimpáticas de la zona rostral ventrolateral (RVLM) del tronco encéfalo, restaurando el control autonómico y la función cardíaca en animales con HFpEF”. Por lo tanto, el objetivo principal de esta tesis fue determinar en un modelo preclínico de HFpEF, los efectos del ExT crónico sobre: i) los niveles de estrés oxidativo y actividad de las neuronas pre-simpáticas ubicadas en el RVLM, ii) el desbalance autonómico, iii) el quimiorreflejo ventilatorio, iv) barorreflejo cardíaco (BRS), v) remodelamiento cardíaco, y vi) y función cardíaca. La HFpEF fue inducida en ratas Sprague Dawley machos adultos ~250 g, por una fístula arteriovenosa. Los animales se dividieron en los siguientes grupos: HFpEF; HFpEF+Sedentario (HFpEF+Sed); HFpEF+ExT; Sham; Sham+Sed; Sham+ExT. El entrenamiento duró 6 semanas. El nivel de activación y el estrés oxidativo de las neuronas pre-simpáticas del RVLM se determinó por la expresión de Fos-b mediante inmunoblot y ensayo de dihidroetidium (DHE), respectivamente. El balance autonómico se determinó mediante el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) en el dominio de la frecuencia y no lineal, y por los cambios en la frecuencia cardíaca (HR) después de la administración de atropina y propranolol (iv. o ip.). BRS se determinó por el método de secuencia. El quimioreflejo ventilatorio periférico y central fue determinado por pletismografía corporal completa utilizando estimulación hipóxica (FiO2 10% y 12%) o estimulación hipercápnica (FiCO2 7%), respectivamente. El remodelamiento cardíaco se midió con la tinción Picro Sirius rojo y cuantificación de los cambios en el contenido de colágeno en el ventrículo izquierdo. Como indicador de síntesis y degradación de matriz extracelular se midió la expresión de metalloproteasa-2 (MMP-2) y del inhibidor tisular de MMP-2 (TIMP-2). La función cardíaca se midió con “loops” presión-volumen intraventriculares durante la oclusión de la vena cava. Las ratas HFpEF desarrollaron hipertrofia cardíaca, depósitos de colágeno en el ventrículo izquierdo, desbalance autonómico cardíaco, aumento de la ganancia del quimiorreflejo central exacerbada, sin cambios significativos en la ganancia quimiorrefleja periférica hipóxica y reducción de BRS. Además, las ratas HFpEF mostraron aumentos en el estrés oxidativo y activación crónica de las neuronas del RVLM. También, la estimulación hipercapnica aguda en HFpEF incrementó el “drive” simpático al corazón, aumentó las arritmias cardíacas lo que produjo una disminución adicional en la función cardíaca diastólica. En ratas HFpEF, ExT produjo una disminución significativa de la progresión del deterioro de la función cardíaca, restauró el control autonómico cardíaco, y redujo la incidencia de arritmias. Además, las ratas HFpEF+ExT mostraron una disminución de la fosforilación de la subunidad p-47phox de NOX en la RVLM junto con una disminución de estrés oxidativo en la RVLM. De manera importante, identificamos un subgrupo de ratas HFpEF entrenadas que mostraron intolerancia al ejercicio (HFpEF+Ex-int) (44%). Notablemente, las ratas HFpEF+EX-inT no desarrollaron adaptaciones positivas a ExT (control autonómico, incidencia de arritmias y función cardíaca). Aún más, un estímulo hipóxico moderado (FiO2 10%) desencadeno un arresto cardíaco súbito (40%). Este resultado sugiere que la baja sensibilidad a la hipoxia en HFpEF puede ser responsable de la muerte súbita cardíaca durante la estimulación hipóxica, pero también que el cuerpo carotideo (CB), que es el principal quimiorreceptor de oxígeno puede estar involucrado en la tolerancia al ejercicio. De manera interesante, encontramos que la denervación del CB disminuyó significativamente la tolerancia al ejercicio en las ratas Sham y HFpEF+ExT. En resumen, ExT mejoró el control autonómico y la función cardíaca solo en las ratas HFpEF tolerantes al ejercicio. Además, la tolerancia al ejercicio físico fue relacionada con la respuesta quimiorrefleja periférica a la hipoxia.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas mención en Ciencias Fisiológicas)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2018