Role of CTGF and TNF on fibrosis in muscular dystrophy.
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Date
2014
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Abstract
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad ligada al X, que se caracteriza por daño progresivo y acumulativo en el músculo debido a la ausencia de la proteína distrofina. La fibrosis, que es la excesiva acumulación de proteínas de la matriz extracelular (ECM), también está presente en el músculo de pacientes de DMD y varios modelos animales (como el ratón mdx), debido a la inflamación continua en el tejido producida por repetidos ciclos de contracción y relajación. Entre los factores que indicen fibrosis se encuentran el Factor de Crecimiento Transformante tipo \03B2 (TGF-\03B2) y el Factor de Crecimiento de Tejido Conectivo (CTGF), este último es blanco de la señalización mediada por TGF-\03B2/Small Mothers Against Decapentaplegic (SMAD) y es responsable de los efectos profibróticos de TGF-\03B2 y está aumentado en tejidos fibróticos. Poco se sabe de la regulación de la expresión de CTGF mediada por TGF-\03B2 en células musculares. Es esta tesis, describimos un nuevo elemento de unión a SMAD (SBE) localizado en la región 5\2019 UTR del gen de CTGF, que es importante para la expresión de CTGF mediada por TGF-\03B2 en mioblastos. Adicionalmente, nuestros resultados sugieren que sitios de unión de factores de transcripción (TFBS) adicional, presentes en la región 5\2019 UTR del gen de CTGF son importantes para su expresión.
Por otra parte, el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) es una potente citoquina inflamatoria que está presente en músculos de pacientes con DMD y que es responsable de la necrosis en el músculo y de la infiltración de células inflamatorias en distintos tejidos. En esta tesis, encontramos que el aumento en la expresión del receptor soluble de TNFR I (smTNFRI) mediante la técnica de electrotransferencia (ET) en el músculo tibialis anterior (TA) atenúa la inflamación, el daño y la fibrosis en el músculo esquelético del ratón mdx. Adicionalmente, encontramos un aumento significativo en la fuerza isométrica en músculo aislado del ratón mdx. Por este motivo, proponemos que la ET, podría ser usada como una terapia eficiente contra TNF para el tratamiento de distrofias musculares.
Por otra parte, el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) es una potente citoquina inflamatoria que está presente en músculos de pacientes con DMD y que es responsable de la necrosis en el músculo y de la infiltración de células inflamatorias en distintos tejidos. En esta tesis, encontramos que el aumento en la expresión del receptor soluble de TNFR I (smTNFRI) mediante la técnica de electrotransferencia (ET) en el músculo tibialis anterior (TA) atenúa la inflamación, el daño y la fibrosis en el músculo esquelético del ratón mdx. Adicionalmente, encontramos un aumento significativo en la fuerza isométrica en músculo aislado del ratón mdx. Por este motivo, proponemos que la ET, podría ser usada como una terapia eficiente contra TNF para el tratamiento de distrofias musculares.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias, mención en Biología Celular y Molecular)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2014
Thèse (Doctorat de Biologie Cellulaire et Moléculaire)--Université Pierre et Marie Curie, 2014
Thèse (Doctorat de Biologie Cellulaire et Moléculaire)--Université Pierre et Marie Curie, 2014