Cancer, an ecological manifesto of metazoan life : the multi-scale ecology of complex cancer ecosystems.
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Date
2020
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Abstract
Mas allá de ser una enfermedad exclusiva de los genes, el cáncer exhibe una estrecha relación
con el ambiente biofísico, lo que lo constituye como un fenómeno ecológico. Esta tesis se
enfoca en el estudio del cáncer bajo aproximaciones teóricas, analíticas, y experimentales
bajo una mirada ecológica; aplicada desde la emergencia del cáncer (oncogénesis) hasta la
migración de propágulos metastáticos entre órganos. En el primer capítulo, trabajamos en
una conceptualización de la oncogénesis como un cambio en el fenotipo celular en respuesta
al envejecimiento del organismo. Proponemos que en respuesta a los cambios en el ambiente
celular que ocurren durante el envejecimiento no se mantiene el contexto bajo el cual se
mantiene la multicelularidad traduciéndose en un cambio fenotípico celular que se aproxima
a condiciones atávicas ‘unicelulares’ de disgregación estructural y funcional. Discutimos
acerca de las nociones de individualidad, co-determinación individuo-ambiente y la
enacción. El envejecimiento participa en la determinación de los rasgos de historia de vida
celulares; y por lo tanto, las interacciones entre distintos tipos celulares. En el segundo
capítulo abordamos la complejidad de interacciones competitivas entre estrategias celulares,
cancerosas y no-cancerosas, y el ambiente físico. Desarrollamos un modelo analítico a partir
de observaciones de competencia en un modelo in vitro (línea HEY-GFP de cáncer de ovario
y línea MET5A de mesotelio de ovario) en condiciones de cultivo asociadas al
envejecimiento del tejido ovárico (Matrigel con concentración variable de colágeno I).
Nuestros modelos proponen que mecanismos competitivos jerárquicos influenciados por el
envejecimiento modularían las ventajas competitivas de las células no-cancerosas;
permitiendo que en tales ambientes la estrategia cancerosa logre invadir el ecosistema
residente. En el tercer capítulo, abordamos la dimensión espacial el fenómeno a partir del
estudio de la estructura espacial de los ecosistemas de cáncer mamario (ER+DCIS) bajo
terapia endocrina neoadyuvante anti-proliferativa (ensayo clínico fase III POETIC, UK). Utilizando algoritmos supervisados de machine learning identificamos de forma
automatizada células individuales en muestras de tumor con tinción inmunohistoquímica
Ki67 (marcador de proliferación). Identificamos zonas de mayor concentración celular
(hotspots) y proyectamos las células en tales hotspots como nodos de una red espacialmente
explícita. La detección y cuantificación de la comunidad espacialmente estructurada y
fragmentada de células cancerosas y del sistema inmune junto con la expresión de Ki67,
permite predecir con mayor poder la respuesta patológica a terapia anti-proliferativa.
Además de operar como articulador de patrones espaciales, la diversidad de historias de vida
celular, en interacción con las condiciones locales del ambiente celular, modulan la
probabilidad de que células tumorales puedan invadir otros órganos. En el último capítulo,
basados en registros recopilados de literatura, cuantificamosla invasibilidad y la variabilidad
en invasividad de canceres metastásicos y analizamos el patrón emergente de tal
variabilidad. A través del análisis de la metástasis como una red entre órganos fuente y
receptores, un gradiente de invasividad e invasibilidad subyace el patrón macroscópico que
resulta ser modular, anidado y libre de escala. Discutimos algunos mecanismos relacionados
al gradiente de invasibilidad y la invasividad dando cuenta de la estructura global de la red.
El trabajo desarrollado en esta tesis evidencia que el pensamiento ecológico y su
aplicabilidad está más allá del paradigma ecológico tradicional, y que, por lo tanto, una
visión multiescala del cáncer inspirado por relaciones entrelazadas en la naturaleza, podría
dar luces de los mecanismos que subyacen la evolución del cáncer en el contexto del
programa de organización multicelular, con las implicancias ecológicas, evolutivas y
clínicas que ello contiene.Mas allá de ser una enfermedad exclusiva de los genes, el cáncer exhibe una estrecha relación
con el ambiente biofísico, lo que lo constituye como un fenómeno ecológico. Esta tesis se
enfoca en el estudio del cáncer bajo aproximaciones teóricas, analíticas, y experimentales
bajo una mirada ecológica; aplicada desde la emergencia del cáncer (oncogénesis) hasta la
migración de propágulos metastáticos entre órganos. En el primer capítulo, trabajamos en
una conceptualización de la oncogénesis como un cambio en el fenotipo celular en respuesta
al envejecimiento del organismo. Proponemos que en respuesta a los cambios en el ambiente
celular que ocurren durante el envejecimiento no se mantiene el contexto bajo el cual se
mantiene la multicelularidad traduciéndose en un cambio fenotípico celular que se aproxima
a condiciones atávicas ‘unicelulares’ de disgregación estructural y funcional. Discutimos
acerca de las nociones de individualidad, co-determinación individuo-ambiente y la
enacción. El envejecimiento participa en la determinación de los rasgos de historia de vida
celulares; y por lo tanto, las interacciones entre distintos tipos celulares. En el segundo
capítulo abordamos la complejidad de interacciones competitivas entre estrategias celulares,
cancerosas y no-cancerosas, y el ambiente físico. Desarrollamos un modelo analítico a partir
de observaciones de competencia en un modelo in vitro (línea HEY-GFP de cáncer de ovario
y línea MET5A de mesotelio de ovario) en condiciones de cultivo asociadas al
envejecimiento del tejido ovárico (Matrigel con concentración variable de colágeno I).
Nuestros modelos proponen que mecanismos competitivos jerárquicos influenciados por el
envejecimiento modularían las ventajas competitivas de las células no-cancerosas;
permitiendo que en tales ambientes la estrategia cancerosa logre invadir el ecosistema
residente. En el tercer capítulo, abordamos la dimensión espacial el fenómeno a partir del
estudio de la estructura espacial de los ecosistemas de cáncer mamario (ER+DCIS) bajo
terapia endocrina neoadyuvante anti-proliferativa (ensayo clínico fase III POETIC, UK). Utilizando algoritmos supervisados de machine learning identificamos de forma
automatizada células individuales en muestras de tumor con tinción inmunohistoquímica
Ki67 (marcador de proliferación). Identificamos zonas de mayor concentración celular
(hotspots) y proyectamos las células en tales hotspots como nodos de una red espacialmente
explícita. La detección y cuantificación de la comunidad espacialmente estructurada y
fragmentada de células cancerosas y del sistema inmune junto con la expresión de Ki67,
permite predecir con mayor poder la respuesta patológica a terapia anti-proliferativa.
Además de operar como articulador de patrones espaciales, la diversidad de historias de vida
celular, en interacción con las condiciones locales del ambiente celular, modulan la
probabilidad de que células tumorales puedan invadir otros órganos. En el último capítulo,
basados en registros recopilados de literatura, cuantificamosla invasibilidad y la variabilidad
en invasividad de canceres metastásicos y analizamos el patrón emergente de tal
variabilidad. A través del análisis de la metástasis como una red entre órganos fuente y
receptores, un gradiente de invasividad e invasibilidad subyace el patrón macroscópico que
resulta ser modular, anidado y libre de escala. Discutimos algunos mecanismos relacionados
al gradiente de invasibilidad y la invasividad dando cuenta de la estructura global de la red.
El trabajo desarrollado en esta tesis evidencia que el pensamiento ecológico y su
aplicabilidad está más allá del paradigma ecológico tradicional, y que, por lo tanto, una
visión multiescala del cáncer inspirado por relaciones entrelazadas en la naturaleza, podría
dar luces de los mecanismos que subyacen la evolución del cáncer en el contexto del
programa de organización multicelular, con las implicancias ecológicas, evolutivas y
clínicas que ello contiene.Mas allá de ser una enfermedad exclusiva de los genes, el cáncer exhibe una estrecha relación
con el ambiente biofísico, lo que lo constituye como un fenómeno ecológico. Esta tesis se
enfoca en el estudio del cáncer bajo aproximaciones teóricas, analíticas, y experimentales
bajo una mirada ecológica; aplicada desde la emergencia del cáncer (oncogénesis) hasta la
migración de propágulos metastáticos entre órganos. En el primer capítulo, trabajamos en
una conceptualización de la oncogénesis como un cambio en el fenotipo celular en respuesta
al envejecimiento del organismo. Proponemos que en respuesta a los cambios en el ambiente
celular que ocurren durante el envejecimiento no se mantiene el contexto bajo el cual se
mantiene la multicelularidad traduciéndose en un cambio fenotípico celular que se aproxima
a condiciones atávicas ‘unicelulares’ de disgregación estructural y funcional. Discutimos
acerca de las nociones de individualidad, co-determinación individuo-ambiente y la
enacción. El envejecimiento participa en la determinación de los rasgos de historia de vida
celulares; y por lo tanto, las interacciones entre distintos tipos celulares. En el segundo
capítulo abordamos la complejidad de interacciones competitivas entre estrategias celulares,
cancerosas y no-cancerosas, y el ambiente físico. Desarrollamos un modelo analítico a partir
de observaciones de competencia en un modelo in vitro (línea HEY-GFP de cáncer de ovario
y línea MET5A de mesotelio de ovario) en condiciones de cultivo asociadas al
envejecimiento del tejido ovárico (Matrigel con concentración variable de colágeno I).
Nuestros modelos proponen que mecanismos competitivos jerárquicos influenciados por el
envejecimiento modularían las ventajas competitivas de las células no-cancerosas;
permitiendo que en tales ambientes la estrategia cancerosa logre invadir el ecosistema
residente. En el tercer capítulo, abordamos la dimensión espacial el fenómeno a partir del
estudio de la estructura espacial de los ecosistemas de cáncer mamario (ER+DCIS) bajo
terapia endocrina neoadyuvante anti-proliferativa (ensayo clínico fase III POETIC, UK). Utilizando algoritmos supervisados de machine learning identificamos de forma
automatizada células individuales en muestras de tumor con tinción inmunohistoquímica
Ki67 (marcador de proliferación). Identificamos zonas de mayor concentración celular
(hotspots) y proyectamos las células en tales hotspots como nodos de una red espacialmente
explícita. La detección y cuantificación de la comunidad espacialmente estructurada y
fragmentada de células cancerosas y del sistema inmune junto con la expresión de Ki67,
permite predecir con mayor poder la respuesta patológica a terapia anti-proliferativa.
Además de operar como articulador de patrones espaciales, la diversidad de historias de vida
celular, en interacción con las condiciones locales del ambiente celular, modulan la
probabilidad de que células tumorales puedan invadir otros órganos. En el último capítulo,
basados en registros recopilados de literatura, cuantificamosla invasibilidad y la variabilidad
en invasividad de canceres metastásicos y analizamos el patrón emergente de tal
variabilidad. A través del análisis de la metástasis como una red entre órganos fuente y
receptores, un gradiente de invasividad e invasibilidad subyace el patrón macroscópico que
resulta ser modular, anidado y libre de escala. Discutimos algunos mecanismos relacionados
al gradiente de invasibilidad y la invasividad dando cuenta de la estructura global de la red.
El trabajo desarrollado en esta tesis evidencia que el pensamiento ecológico y su
aplicabilidad está más allá del paradigma ecológico tradicional, y que, por lo tanto, una
visión multiescala del cáncer inspirado por relaciones entrelazadas en la naturaleza, podría
dar luces de los mecanismos que subyacen la evolución del cáncer en el contexto del
programa de organización multicelular, con las implicancias ecológicas, evolutivas y
clínicas que ello contiene.
Description
Tesis (Doctor of Philosophy in Biological Sciences mention in Ecology)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020