3.19 Tesis doctorado
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- ItemDesarrollo de un inmunosensor electroquímico para la detección de biomarcador específico de cáncer(2020) Martínez Rojas, Francisco Javier; Armijo Mancilla, Juan Francisco; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de QuímicaUna posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.Una posible solución para el diagnóstico de cáncer son los estudios de seguimiento de biomarcadores tumorales. Si son detectados a tiempo y controlados durante un tratamiento adecuado, existe una excelente posibilidad de recuperación de muchos tipos de cáncer. Muchos tumores producen cantidades anormales de una molécula biológica conocida como biomarcador, la cual se encuentra en distintos fluidos corporales o tejidos indicando la presencia de cáncer. Los polímeros conductores (CPs) presentan características únicas como buena conductividad, estabilidad, reproducibilidad, biocompatibilidad y se producen a bajo costo. Además, cuando presentan estructuras nanométricas muestran buenas respuestas electroquímicas debido a un aumento del área activa, lo que demuestra su potencial uso como plataforma para la inmovilización orientada de la unidad de bioreconocimiento, correspondiente al anticuerpo específico al analito a detectar. En este trabajo, se desarrolló un inmunosensor electroquímico sin etiqueta basado en la inmovilización de anticuerpos específicos unido a un electrodo modificado con ácido aminofenilborónico/ácido poli-6-indolcarboxílico (APBA/6-PICA/GC) para la detección del antígeno prostático específico (PSA) y Proteasoma 20S (P20S). Las condiciones óptimas de cada paso en la obtención de la bioplataforma se enfocaron en el tiempo y la temperatura de incubación, logrando gran reproducibilidad y excelente estabilidad. La inmovilización orientada de cada anticuerpo se llevó a cabo utilizando APBA, favoreciendo la formación del inmunocomplejo. La respuesta redox intrínseca de 6-PICA, fue escogida como señal electroanalítica. Mediante voltametría de onda cuadrada se detectó P20S y PSA, con límites de detección y cuantificación de 11 y 37 ng·mL-1 para P20S y de 0,11 y 0,37 ng·mL-1 para PSA, respectivamente. Se determinaron altas constantes de afinidad para P20S-mAb y PSA-Anti-KLK3, mostrando valores de 7,63x109 M-1 y 2,32x109 M-1 , respectivamente, indicando una gran selectividad frente a interferentes. Todas estas características proponen que la bioplataforma se pueda utilizar para detectar concentraciones de P20S y PSA dentro de niveles clínicamente relevantes.
- ItemDiseño, síntesis, estudios de acoplamiento molecular y evaluación biológica de nuevos compuestos inhibidores de la vía de señalización Hedgehog.(2019) Zárate Méndez, Ana María; Salas Sánchez, Cristián Osvaldo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de QuímicaDebido a que la activación aberrante de la vía de señalización Hedgehog (Hh) está relacionada con procesos de carcinogénesis, la inhibición de Hh ha surgido como una herramienta para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos, donde el receptor Smoothened (Smo) ha sido el principal blanco terapéutico. El primer antagonista comercial de Smo vismodegib (GDC0449/Erivedge®), fue aprobado el año 2012 por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células basales en etapas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, en los últimos años, han surgido mutaciones en Smo que confieren resistencia al tratamiento. Por esta razón, el desarrollo de nuevos antagonistas de Smo representa un desafío importante para la terapia del cáncer. Desde el punto de vista químico, una de las características comunes que presentan los inhibidores de Hh o antagonistas de Smo, es la presencia de un sistema heterocíclico como núcleo. Por ello, a partir de diversas evidencias reportadas en bibliografía y trabajos previos de nuestro grupo de investigación, en esta tesis se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente un conjunto de nuevas purinas 2,6,9-trisustituidas como potenciales agentes antitumorales. De un total de 49 compuestos sintetizados, fueron seleccionados aquellos que presentaron el mejor perfil de potencia y selectividad en modelos de cáncer in vitro. Así, los compuestos 4r, 4s, 11a, 14g y 14j reportaron valores de IC50 en el rango de 1.2 a 40 µM en ensayos de viabilidad celular en un amplio panel de líneas celulares neoplásicas humanas, donde la apoptosis, fue el principal tipo de muerte celular observada para estos derivados, siendo estadísticamente más significativo el efecto producido por el compuesto 4s que además fue capaz de reprimir la expresión génica de Hh. Adicionalmente, ensayos de desplazamiento con Bodipy-Ciclopamina, estudios de genes reporteros (Gli-luciferasa) y estudios de la expresión génica mediante qRT-PCR, lograron identificar 4s como un nuevo antagonista de Smo. Estudios de acoplamiento molecular confirman que este derivado de purina se une al dominio transmembrana de Smo al igual que los antagonistas Smo aprobados clínicamente. Finalmente, en estudios in vivo, utilizando un modelo animal de ratón C57BL/6, el compuesto 4s vehiculizado en nanopartículas de fosfolípidos, mostró tener un efecto antitumoral en células B16F10 de melanoma murino (dependiente de Hh) al reducir la reincidencia tumoral y metástasis del tumor primario en única dosis de 1.5 mg de aplicación subcutánea. A partir de todo el trabajo realizado en esta tesis, se concluye que 4s es un prometedor agente antagonista de Smo, con un perfil citotóxico selectivo por células neoplásicas vs células no neoplásicas y con un notorio efecto antitumoral capaz de afectar específicamente el crecimiento y reincidencia de tumores dependientes de la vía Hh.Debido a que la activación aberrante de la vía de señalización Hedgehog (Hh) está relacionada con procesos de carcinogénesis, la inhibición de Hh ha surgido como una herramienta para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos, donde el receptor Smoothened (Smo) ha sido el principal blanco terapéutico. El primer antagonista comercial de Smo vismodegib (GDC0449/Erivedge®), fue aprobado el año 2012 por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células basales en etapas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, en los últimos años, han surgido mutaciones en Smo que confieren resistencia al tratamiento. Por esta razón, el desarrollo de nuevos antagonistas de Smo representa un desafío importante para la terapia del cáncer. Desde el punto de vista químico, una de las características comunes que presentan los inhibidores de Hh o antagonistas de Smo, es la presencia de un sistema heterocíclico como núcleo. Por ello, a partir de diversas evidencias reportadas en bibliografía y trabajos previos de nuestro grupo de investigación, en esta tesis se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente un conjunto de nuevas purinas 2,6,9-trisustituidas como potenciales agentes antitumorales. De un total de 49 compuestos sintetizados, fueron seleccionados aquellos que presentaron el mejor perfil de potencia y selectividad en modelos de cáncer in vitro. Así, los compuestos 4r, 4s, 11a, 14g y 14j reportaron valores de IC50 en el rango de 1.2 a 40 µM en ensayos de viabilidad celular en un amplio panel de líneas celulares neoplásicas humanas, donde la apoptosis, fue el principal tipo de muerte celular observada para estos derivados, siendo estadísticamente más significativo el efecto producido por el compuesto 4s que además fue capaz de reprimir la expresión génica de Hh. Adicionalmente, ensayos de desplazamiento con Bodipy-Ciclopamina, estudios de genes reporteros (Gli-luciferasa) y estudios de la expresión génica mediante qRT-PCR, lograron identificar 4s como un nuevo antagonista de Smo. Estudios de acoplamiento molecular confirman que este derivado de purina se une al dominio transmembrana de Smo al igual que los antagonistas Smo aprobados clínicamente. Finalmente, en estudios in vivo, utilizando un modelo animal de ratón C57BL/6, el compuesto 4s vehiculizado en nanopartículas de fosfolípidos, mostró tener un efecto antitumoral en células B16F10 de melanoma murino (dependiente de Hh) al reducir la reincidencia tumoral y metástasis del tumor primario en única dosis de 1.5 mg de aplicación subcutánea. A partir de todo el trabajo realizado en esta tesis, se concluye que 4s es un prometedor agente antagonista de Smo, con un perfil citotóxico selectivo por células neoplásicas vs células no neoplásicas y con un notorio efecto antitumoral capaz de afectar específicamente el crecimiento y reincidencia de tumores dependientes de la vía Hh.Debido a que la activación aberrante de la vía de señalización Hedgehog (Hh) está relacionada con procesos de carcinogénesis, la inhibición de Hh ha surgido como una herramienta para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos, donde el receptor Smoothened (Smo) ha sido el principal blanco terapéutico. El primer antagonista comercial de Smo vismodegib (GDC0449/Erivedge®), fue aprobado el año 2012 por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células basales en etapas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, en los últimos años, han surgido mutaciones en Smo que confieren resistencia al tratamiento. Por esta razón, el desarrollo de nuevos antagonistas de Smo representa un desafío importante para la terapia del cáncer. Desde el punto de vista químico, una de las características comunes que presentan los inhibidores de Hh o antagonistas de Smo, es la presencia de un sistema heterocíclico como núcleo. Por ello, a partir de diversas evidencias reportadas en bibliografía y trabajos previos de nuestro grupo de investigación, en esta tesis se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente un conjunto de nuevas purinas 2,6,9-trisustituidas como potenciales agentes antitumorales. De un total de 49 compuestos sintetizados, fueron seleccionados aquellos que presentaron el mejor perfil de potencia y selectividad en modelos de cáncer in vitro. Así, los compuestos 4r, 4s, 11a, 14g y 14j reportaron valores de IC50 en el rango de 1.2 a 40 µM en ensayos de viabilidad celular en un amplio panel de líneas celulares neoplásicas humanas, donde la apoptosis, fue el principal tipo de muerte celular observada para estos derivados, siendo estadísticamente más significativo el efecto producido por el compuesto 4s que además fue capaz de reprimir la expresión génica de Hh. Adicionalmente, ensayos de desplazamiento con Bodipy-Ciclopamina, estudios de genes reporteros (Gli-luciferasa) y estudios de la expresión génica mediante qRT-PCR, lograron identificar 4s como un nuevo antagonista de Smo. Estudios de acoplamiento molecular confirman que este derivado de purina se une al dominio transmembrana de Smo al igual que los antagonistas Smo aprobados clínicamente. Finalmente, en estudios in vivo, utilizando un modelo animal de ratón C57BL/6, el compuesto 4s vehiculizado en nanopartículas de fosfolípidos, mostró tener un efecto antitumoral en células B16F10 de melanoma murino (dependiente de Hh) al reducir la reincidencia tumoral y metástasis del tumor primario en única dosis de 1.5 mg de aplicación subcutánea. A partir de todo el trabajo realizado en esta tesis, se concluye que 4s es un prometedor agente antagonista de Smo, con un perfil citotóxico selectivo por células neoplásicas vs células no neoplásicas y con un notorio efecto antitumoral capaz de afectar específicamente el crecimiento y reincidencia de tumores dependientes de la vía Hh.