3.01 Tesis doctorado

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An in vitro model for photosynthetic cancer treatment: a study of photosynthetic and tumor cell co-culture
(2024) Holmes Videla, Christopher Edward; Egaña, José T.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La baja tensión de oxígeno (hipoxia) en tumores conlleva a la resistencia de una serie de tratamientos clínicos, por lo que el uso de microorganismos fotosintéticos se ha planteado recientemente como una alternativa segura para proveer de oxígeno al microambiente tumoral. En este trabajo se estudió la biocompatibilidad de la microalga Chlamydomonas reinhardtii con condiciones de crecimiento de células mamíferas. Se cultivó esta microalga junto con células de melanoma, con ambos tipos celulares resultando biocompatibles entre sí, pero con las microalgas afectando la organización del citoesqueleto de las células tumorales. Se observó que la oxigenación en co-cultivos era suficiente para eliminar condiciones de hipoxia y producir más oxigeno del requerido metabólicamente por las células tumorales. Se observó que esta producción de oxígeno era capaz de aumentar la muerte tumoral por radioterapia. Como último objetivo se estableció un modelo tumoral fotosintético en 3D por medio de una matriz de colágeno. Se estudiaron las interacciones entre ambos tipos celulares con la matriz junto con la oxigenación de células tumorales en un ambiente 3D hipóxico. Se demostró que ambos tipos celulares son biocompatibles por al menos 24 horas de contacto en condiciones de cultivo celular y que una razón de 10:1 microalgas a células, era capaz de cumplir con los requerimientos metabólicos de las células tumorales, produciendo un exceso de más del doble del oxígeno requerido, el cual puede ser usado a futuro para terapias antitumorales. Este trabajo muestra ue el uso de Chlamydomonas reinhardtii es una alternativa viable para la oxigenación de tumores para tratamiento clínicos, mientras que el modelo tumoral fotosintético in vitro presentado nos entregó un simple recurso para estudiar los efectos de la fotosíntesis en el microambiente tumoral y una herramienta para manipular esta aproximación para optimizar su uso en terapias clínicas.
Applications of boundary integral equations and homogenization for the numerical simulation of living tissues
(2023) Martínez Ávila, Isabel Alejandra; Jerez Hanckes, Carlos F.; Sing-Long C., Carlos A.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Durante las ultimas décadas se ha logrado un enorme progreso en las aplicaciones biomédicas gracias a la capacidad de modelar y simular computacionalmente fenómenos complejos. De hecho, la derivación y análisis de modelos fisiológicos cada vez más realistas, así como métodos numéricos adecuados para resolverlos, ha permitido la identificación de variables relevantes y patrones de comportamiento con uso inmediato para médicos y especialistas biomédicos. La presente tesis propone modelos matemáticos y computacionales para estudiar fenómenos electrofisiológicos complejos a escala celular utilizando técnicas de ecuaciones integrales de frontera y homogeneización. Las aplicaciones específicas consideradas son la estimulación neural periférica y la electropermeabilización celular. Los métodos de homogeneización y análisis multiescala se utilizarán para obtener dos modelos de orden reducido: (a) una ecuación de cable no lineal para un axón mielinizado que considera la microestructura del mismo en tres dimensiones; y, (b) un modelo de bidominio no lineal en tres dimensiones, que describe el comportamiento macroscopico del potencial eléctrico en un manojo de axones mielinados. Para el proceso de electropermeabilización, aplicamos y desarrollamos un marco teórico para la resolución del fenómeno a escala celular en tres dimensiones usando la formulación integral de múltiples trazas junto a un esquema temporal semi-implícito. También presentamos un algoritmo numérico para simular el proceso.
Biomechanical analysis and inelastic deformable image registration of lung CT images
(2022) Andrade de Bonadona, Carlos Ignacio; Hurtado Sepúlveda, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Los modelos de registro deformable de imágenes permiten estudiar la mecáanica asociada a los pulmones de forma no-invasiva. Tienen la capacidad de medir la deformación que se desarrollan a nivel regional del tejido, proporcionar información en cuanto al correcto funcionamiento respiratorio y el potencial de mejorar el diagnostico de enfermedades. Esta tesis se enfoca en estudiar los mecanismos de deformación regional que se desarrollan en pulmones humanos sanos usando un modelo de registro deformable de código abierto. La deformación pulmonar es descrita mediante las tres invariantes del tensor de estiramiento derecho, las cuales se asocian a deformación longitudinal, superficial y volumétrica, respectivamente. Mapas normalizados muestran un patrón espacial de deformación que es común entre todos los sujetos analizados. Los mapas de deformación asociado a las tres invariantes muestran un notorio gradiente en la dirección ventral-dorsal, destacando el rol de la gravedad durante el proceso de respiración espontánea. Sin embargo, el estudio dejó en evidencia la incapacidad del modelo de registro en capturar deslizamiento de tejido, generando errores de medición cerca de discontinuidades. La segunda parte de este trabajo presenta un modelo de registro inelástico (i-DIR) cuya característica principal es la capacidad de capturar automáticamente superficies deslizantes sin ningún conocimiento sobre la ubicación espacial de las zonas discontinuas. El modelo es validado mediante imagenes sintéticas y luego utilizado en imágenes de tomografía de tórax para demostrar su aplicabilidad clínica. El modelo inelástico detecta regiones de alta deformación inducida por cizalla, las cuales se asocian a deslizamiento, y modifica localmente propiedades mecánicas. Como resultado, el modelo permite altos niveles de deformación por cizallamiento sin agregar altos niveles de estrés en regiones localizadas, tales como las fronteras y fisuras del pulmón.
Brain self-regulation learning in the neurocomputational framework of active inference
(2023) Vargas González, Gabriela Adriana; Rodríguez Fernández, María; El-Deredy, Wael; Pontificia Universidad Católica de Chile. Instituto de Ingeniería Biológica y Médica
Neurofeedback (NF), a cutting-edge technique in the realm of brain-computer interfaces (BCI), has proven to be a powerful tool for both scientific exploration and clinical rehabilitation. NF provides individuals with real-time information about their neural processes, enabling them to modulate and regulate their brain activity—a phenomenon known as 'brain self-regulation learning'. While NF holds great promise, it faces an efficiency hurdle. Remarkably, only 50% of participants successfully achieve self-regulation, limiting its clinical adoption. Existing models have struggled to fully elucidate the intricate interplay between reward mechanisms and cognitive functions, without fully succeeding. Herein lies the significance of Active Inference—a theoretical framework that illuminates this complex relationship. To address this gap, we propose using the framework of Active inference to understand the neural processes underlying self-regulation learning. Active inference provides a statistical model of the brain and a combination of computational modeling and neuroimaging techniques. By analyzing real-time functional MRI data and implementing agent-based simulations, we identify that learners exhibit a hierarchical computational anatomy as the neural substrate that supports the internal dynamics of the brain. Our findings underscore the importance of cognitive processes in self-regulation learning and provide insights for optimizing NF protocols.
Characterization of metabolic interactions mediated by human milk oligosaccharides for the identification of key species in the infant gut microbiome
(2023) Díaz Guerra, Romina Giselle; Garrido Cortés, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Los infantes alimentados con leche materna poseen un microbioma intestinal generalmente dominado por especies de Bifidobacterium, con contribuciones de enterobacterias, cepas de Bacteroides y bacterias lácticas. Esta dominancia se explica en gran parte por los oligosacáridos de leche materna (HMO). Las interacciones metabólicas de las especies de Bifidobacterium con otros microorganismos intestinales son esenciales para el ensamblaje del microbioma, ya que estimulan el desarrollo inmunitario y previenen la colonización de patógenos. Sin embargo, no se ha prestado suficiente atención a cómo microorganismos de esta comunidad son capaces de cooperar o competir durante la utilización de carbohidratos complejos como lo son los HMO. El objetivo general de este trabajo será determinar interacciones metabólicas entre microorganismos representativos del microbioma intestinal infantil, mediadas por oligosacáridos de leche materna, para identificar microorganismos clave en la función metabólica de la comunidad. Como objetivos específicos se plantean 1) definir y caracterizar mediante genómica comparativa un consorcio de microorganismos aislados del microbioma intestinal humano; 2) determinar interacciones metabólicas unidireccionales y bidireccionales de microorganismos del microbioma intestinal infantil, durante la utilización de oligosacáridos de leche materna; 3) identificar especies clave en un consorcio de microorganismos para el consumo de HMO, mediante un estudio de deleción de especies en un biorreactor batch. Para alcanzar estos objetivos, contaremos con un set de microorganismos obtenidos de colección o aislados de recién nacidos, incluyendo los géneros Bifidobacterium, Streptococcus, Enterococcus, Lachnoclostridium y Bacteroides. Mediante estudios de cultivo en condiciones anaeróbicas in vitro, se estudiará cómo estas especies interactúan metabólicamente durante el consumo de HMO. Además, se realizará un estudio de deleción de especies para identificar microorganismos clave en el consumo de HMO. Esto permitirá identificar cuáles de ellos son críticos para la abundancia de especies, la utilización de HMO y la producción de metabolitos. Este trabajo aportará conocimiento en la identificación de interacciones metabólicas entre microorganismos del microbioma intestinal infantil. Además, podremos identificar especies clave de un consorcio en el consumo de HMO con el fin de desarrollar consorcios microbianos con propiedades terapéuticas en los recién nacidos.
Design of a metamorphic protein from first principles
(2023) Galaz Davison, Pablo Antonio; Ramírez Sarmiento, César Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La mayoría de las secuencias de proteínas naturales se pliegan en una estructura tridimensional definida, cuya química y dinámica regula las reacciones y procesos de la materia viva. No obstante, se estima que entre 0,5 y 4% de las proteínas con estructuras resueltas experimentalmente tienen algún grado de comportamiento metamórfico. Esta es una característica de algunas proteínas que han evolucionado para tener más de una estructura, cambiando reversiblemente entre ellas en respuesta a cambios en su entorno químico. El ejemplo más notable de una proteína metamórfica es RfaH. Esta proteína de dos dominios regula la expresión de factores de virulencia en Enterobacteriaceae. En su estado basal, sus dominios N-terminal (NTD) y C-terminal (CTD) interactúan estrechamente. Los operones de factores de virulencia contienen una secuencia de ADN llamada ops, que detiene la transcripción de la ARN polimerasa (RNAP) y sirve como una señal química para reclutar RfaH, uniéndose a RNAP al disociar sus dominios. Los dominios RfaH ahora separados se comportan de manera diferente: el NTD se une a RNAP para aumentar la procesividad de la transcripción, mientras que el CTD cambia de una horquilla α-helicoidal a un barril β, estructuralmente similar al observado en el parálogo NusG, mediante el cual RfaH recluta al ribosoma para acoplar la transcripción y traducción de genes que, de otro modo, serían pobremente expresados. Descifrar las señales fisicoquímicas que permiten el cambio estructural de RfaH es crucial para comprender su mecanismo molecular. En esta tesis, mostramos que el CTD metamórfico alberga regiones locales de estabilidad diferencial hacia cada estructura, con la punta de la horquilla α-helicoidal estabilizando el estado basal a través de contactos interdominio. El NTD y el CTD βplegado son menos estables que RfaH α-plegado y pueblan un intermediario β-plegado estabilizado por el NTD antes de replegarse en el estado basal. Por último, señales coevolutivas nativas y no nativas, derivadas del análisis de miles de secuencias de RfaH, son suficientes para codificar ambas estructuras, encontrando contactos interdominio e intrahelicoidales que estabilizan el CTD α-plegado y muestran evidencia directa de esta estructura secundaria en RfaH. Estos resultados son relevantes para comprender el mecanismo de cambio de pliegue de RfaH y para postular los principios que rigen a las proteínas metamórficas.
Diseño y gestión de políticas públicas para la red de salud pública chilena
(2022) Marquinez Vacarezza, José Tomás; Maturana Valderrama, Sergio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Esta tesis doctoral explora diversas aristas sobre el problema que enfrenta una red centralizada de hospitales que recibe pacientes con requerimiento de cuidado en Unidades de Cuidado Intensivo (UCIs). Dado, por un lado, la aleatoriedad existente en la llegadas de los pacientes y en su tiempo de estadía, y por otro lado, la escasez de camas hospitalarias en los sistemas, es necesario apoyar la toma de decisiones de admisión, transferencia y derivación de pacientes en la red. Para ello, se propone una metodología basada en programación dinámica estocástica aproximada, que permite verificar si es o no conveniente realizar transferencias y derivaciones de forma proactiva. Es decir, transferir o derivar pacientes incluso cuando el hospital al que llegan cuenta con camas críticas disponibles. Esta metodología fue aplicada a diversos problemas, para verificar si conviene adoptar un enfoque proactivo en estas decisiones. En particular, para determinar que tipo de pacientes UCI es necesario transferir/derivar, y hacia donde. Además, se utilizó para determinar el valor de una cama adicional en la red de hospitales, junto a un plan de expansión que se adapta a una dinámica proactiva de movimiento de pacientes. Por último, también se aplicó sobre una red de hospitales con diversos niveles de complejidad, como lo podría ser una red con UCI y Unidades de Tratamiento Intermedio (UTI). También se estudió el desempeño de la política para instancias de tamaño real, basados en la realidad de diversos Servicios de Salud del sector metropolitano de Chile. Se pudo observar una reducción significativa del gasto estatal al simular la política y compararla con el proceder actual. Los resultados obtenidos indican que Chile o (y cualquier red de hospitales con tomador de decisiones centralizado) se vería beneficiado con la aplicación de esta metodología en sus decisiones, ya sea para determinar una política proactiva de transferencias y derivaciones o bien para validar que su proceder es el adecuado.
Formulation and implementation of flexible surface models for the representation and morphological analysis of the respiratory airways in human lungs
(2023) Ortiz Puerta, David; Hurtado Sepúlveda, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representa un problema critico de salud pública que requiere mejores herramientas de diagnóstico. Los estudios radiológicos e histológicos han demostrado que, durante el inicio y las primeras fases de la EPOC, las vías respiratorias grandes y pequeñas sufren una remodelación estructural que induce cambios en su morfología. Sin embargo, actualmente estos mecanismos no están bien establecidos en el diagnóstico por imagen de la EPOC, ya que el análisis morfológico regional de las vías respiratorias sigue siendo un reto tecnológico y requiere una mayor validación. En este trabajo, formulamos, implementamos y validamos representaciones geométricas de superficie y métodos de proyección para estudiar la morfología de las estructuras bronquiales y la deformación de los grandes vasos sanguíneos. En particular, proponemos los métodos SIGA y MISIGA, que proporcionan modelos geométricos continuos basados en imágenes de superficies 3D. Ambos enfoques utilizan la formulación del análisis isogeométrico para resolver el problema de segmentación de imágenes Snakes. El método SIGA se validó comparándolo con dos métodos de proyección ortogonal, mostrando superioridad en la representación de vías respiratorias enfermas con secciones transversales no convexas. Además, este enfoque se enriquece con la teoría de placas de Kirchhoff-Love para dar lugar al método MISIGA, que permite estimar los campos de deformación circunferencial ´ y longitudinal en vasos individuales. Como aplicación de relevancia médica, utilizamos el método SIGA para construir modelos geométricos del árbol bronquial de sujetos fumadores en estadios pre-COPD y COPD leve. A partir de estas representaciones, realizamos un estudio morfológico para comparar los biomarcadores geométricos de ambos grupos. Prevemos que el SIGA y el MISIGA pueden proporcionar evaluaciones geométricas y de deformación de alta fidelidad que pueden ser relevantes en el estudio del inicio y la progresión de la EPOC.
Hemodynamics and biomechanics assessment of the heart and great vessels by cardiovascular magnetic resonance imaging
(2022) Franco Leiva, Pamela Alejandra; Uribe Arancibia, Sergio A.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Cardiac magnetic resonance imaging (MRI) is the gold standard technique for assessing cardiac function. Moreover, cardiac MRI also provides a unique technique called 4D Flow MRI that includes velocity images of the three-orthogonal planes within a 3D volume for the entire cardiovascular system throughout the cardiac cycle. It allows obtaining several hemodynamic parameters providing the evaluation of several cardiovascular diseases. Nevertheless, 4D Flow MRI and processing methods suffer from several issues, e.g., prolonged scanning times, incorrect flow measurements, and missing the clinical relevance through calculating several hemodynamic parameters. In this Thesis, three research articles intended to tackle some of these previous issues. The first article compares the uni-directional Dual Velocity-Encoding (VENC) PC-MRI methods for different noise levels and proposes a correction algorithm for the Optimal Dual-VENC (Carrillo et al., 2018), which is based on theoretical considerations. The second article describes a methodology for quantitative evaluation of intraventricular hemodynamics using a single segmentation from a 4D Flow dataset and a finite-element method. Our approach was able to identify abnormal flow patterns in a small cohort of dilated cardiomyopathy patients and can be applied to any other cardiovascular disease. The third article provides a comprehensive overview of the relative performance of different machine learning algorithms applied over 4D flow data for bicuspid aortic valve aortopathy classification. For that purpose, we analyzed and extracted multiple correlation patterns of hemodynamic parameters, finding which parameters showed high collinearity between them, which allows us to diminish their size to a few variables. This investigation of this thesis for assessing different Dual-VENC reconstruction techniques, image processing, data quantification, pattern recognition, and machine learning in three independent articles. Thought the fact that the topics aborded in the articles were not tested together, future research may combine all these topics to investigate and improve the examination in the cardiovascular system.
Improving brain-to-text models utilizing recurrent neural networks and transfer learning for neuroprosthetic speech
(2023) Valle Araya, Carlos; Rodríguez Fernández, María; Pontificia Universidad Católica de Chile. Instituto de Ingeniería Biológica y Médica
This PhD thesis focuses on the decoding of silent speech from electroencephalogram (EEG) signals using Brain-Computer Interfaces (BCIs) and transfer learning tech- niques. Silent speech, also known as imagined speech, involves the generation of neural patterns related to speech without audible sound production. Decoding silent speech from EEG signals is challenging due to the noisy and low-resolution nature of the signals. While previous studies have achieved varying levels of success in classify- ing individual words or phonemes from EEG signals, the translation of full sentences remains intricate. The motivation for this research stems from the potential of BCIs to restore com- munication abilities for individuals with speech impairments caused by neuromuscular disorders. Existing speech decoding methods, particularly for silent speech, heavily rely on neural networks and require large amounts of data, which is both costly and time-intensive to record. Transfer learning is proposed as a solution to address this data limitation in silent speech decoding. The research encompasses three main studies: subject-independent sentence de- coding, decoding individual words from continuous imagined speech, and applying Connectionist Temporal Classification (CTC) loss for EEG-based speech decoding. The findings highlight the potential of Deep Neural Networks (DNNs) in decoding speech signals across individuals, while also shedding light on the challenges inherent in silent speech production. Additionally, this thesis introduces the “Large Spanish EEG” dataset, facilitating further advancements in the field. Overall, this thesis demonstrates the feasibility and potential of deep learning techniques and transfer learning in EEG-based speech decoding. The research not only paves the way for future exploration but also brings us closer to the development of robust and real-world applicable tools for silent speech decoding. Ultimately, these advancements hold the promise of enhancing the quality of life for individuals with speech and language impairments.
In vitro and ex vivo study of the emamectin benzoate absorption in the intestine of Atlantinc salmon (Salmo Salar)
(2022) Molina Regalado, Leidy Victoria; Franco, Wendy; Pérez C., José Ricardo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
El Salmón Atlántico representó el 80,7% de la salmonicultura en Chile en 2021, generando más de 2.500 millones de dólares en ventas. Sin embargo, la alta densidad de los cultivos ha proliferado el piojo de mar Caligus rogercresseyi, que infesta al salmón y causa Caligidosis. El benzoato de emamectina (EB) se ha utilizado para controlar la enfermedad; sin embargo, ha generado resistencia en el parásito debido a sus dosis subletales provocadas por su baja solubilidad acuosa e inestabilidad en pH ácidos, lo que implica baja absorción y un tratamiento incompleto. La microencapsulación puede proteger el fármaco y permitir su liberación en un sitio específico. Además, forma dispersiones sólidas amorfas en las que aumentan el área superficial y los sitios activos entre el fármaco y el polímero, mejorando la disolución del fármaco. La microencapsulación, mediante secado por aspersión (SD) o gelificación iónica (IG), es crucial para proteger y mejorar la disolución de fármacos poco solubles en agua. Este estudio plantea la hipótesis de que se pueden aplicar técnicas de optimización multicriterio para diseñar micropartículas de EB con varias propiedades mejoradas. Las propiedades consideradas fueron digestión intestinal (ID), digestión gástrica (GD), rendimiento (Y), eficiencia de encapsulación (EE) y capacidad de carga (LG). La metodología para obtener micropartículas EB óptimas con secado por aspersión Soluplus® y gelificación iónica de alginato (ALG) consistió en: i) la aplicación y comparación de dos métodos de optimización multicriterio que priorizaban la digestión, el enfoque de función de deseabilidad (DFA) y la optimización multiobjetivo (MOO ) que buscan el frente de Pareto, ii) evaluación de disolución/permeación de EB en el medio intestinal de salmón usando membranas sintéticas y biológicas (intestino proximal), iii) caracterización física y química (estado físico de EB dentro de micropartículas, interacciones EB/polímero , forma, carga superficial, distribución de tamaños y estabilidad de las micropartículas con sales del medio intestinal) de las micropartículas de EB con la mayor disolución/permeación. Los principales resultados de esta investigación son: i) Cada método de optimización produjo diferentes soluciones óptimas. En SD, la solución óptima DFA arrojó LC, GD y ID más altos que MOO, en un 7,5 %, 9,3 % y 2,1 %, respectivamente. Por el contrario, la solución óptima de MOO obtuvo Y y EE más altos que DFA en un 6,2 % y un 10,1 %, respectivamente. En IG, el método DFA arrojó una solución con mejores respuestas que MOO en LC (3.7%), GD (7.4%) y ID (3.2%), mientras que la solución MOO fue mejor en Y (14.2%) y EE (19.3 %). ii) Las micropartículas de IG mostraron una disolución/permeación de 0,45 mg/mL (80,2 %), una permeación aparente de 6,2 mg/mL en RS–L (solución Ringer-membrana lipofílica), una captación de 7,3 % en RS (solución Ringer), y una solubilidad aparente del 53,1% en medio EM (emulsión). Estas micropartículas reducen la dosis terapéutica a 3,0-2 mg/mL y 1,1-2 mg/mL para EB en EM y RS, respectivamente. La encapsulación de EB por gelificación iónica es una opción prometedora para aumentar la absorción de EB. iii) EB microencapsulada por gelificación iónica modificó su estado físico. Los nuevos enlaces entre EB y ALG mejoraron su afinidad hidrofílica y lipofílica. Se detectó el intercambio iónico entre Ca2+ y los iones de algunas sales del intestino. El estado físico, la forma, la interacción y el intercambio de Ca2+ aumentaron la disolución de EB. Nuestros resultados indican que las micropartículas de EB alginato son una mejor opción para dosificar EB al salmón Atlántico que EB libre o las micropartículas de EB Soluplus®. La metodología aplicada en esta tesis es útil para diseñar micropartículas de fármacos poco solubles que muestran varias propiedades mejoradas.
Inclusion of the circadian rhythm in the pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of antihypertensive drugs
(2023) Cortés Ríos, Javiera Alejandra; Rodríguez Fernández, María; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La hipertensión arterial es el factor de riesgo modificable que más afecta la mortalidad en el mundo. El tratamiento consiste en un cambio de estilo de vida y, cuando esto no es suficiente, se emplean medicamentos antihipertensivos. En general, los criterios diagnósticos y los objetivos terapéuticos consisten en valores de presión arterial (PA) promedio, que idealmente se obtienen con dispositivos de monitoreo de PA durante 24 horas o más. Sin embargo, la PA muestra una variación del ritmo circadiano, con un aumento durante la mañana, una disminución posprandial y una mayor disminución nocturna. En algunos casos, la reducción de la PA durante la noche puede disminuir o incluso revertirse (no dipper), lo que se relaciona con un pronóstico significativamente peor que un patrón de disminución normal (dipper). Pero a pesar de varios avances en los últimos años, nuestra comprensión de la estructura temporal de la PA, sus fuentes y sus mecanismos está lejos de ser completa. De hecho, estudios clínicos cronofarmacológicos han propuesto optimizar el tiempo de administración (Ta) de los medicamentos antihipertensivos para mantener o lograr un patrón dipper y así disminuir el riesgo cardiovascular a largo plazo de los pacientes hipertensos. Sin embargo, las causas y los mecanismos que subyacen al efecto antihipertensivo dependiente del Ta no se han dilucidado, y hasta ahora no se han utilizado modelos matemáticos para optimizarlo. Este manuscrito corresponde a la recopilación de tres trabajos publicados que permiten comprender los mecanismos de regulación relacionados con el ritmo circadiano de la PA y optimizar el efecto de los medicamentos antihipertensivos, incluyendo el ritmo circadiano de la PA. El desarrollo de un modelo matemático basado en mecanismos de regulación fisiológica capaz de predecir los perfiles de PA de pacientes hipertensos dipper y no dipper permitió establecer las principales diferencias entre ambos sujetos: aumento del tono nervioso simpático sobre el parasimpático, menor influencia del estrés físico sobre la frecuencia cardiaca y mayor influencia de la actividad física y la glucosa sobre la resistencia vascular sistémica de sujetos no dipper. Posteriormente, este modelo se utilizó para desarrollar un modelo de efecto dependiente de Ta, que nos permitió demostrar que diferentes mecanismos de acción y propiedades farmacocinéticas de cada medicamento pueden generar diferentes perfiles de efecto antihipertensivo dependiente de Ta y diferentes tiempos de dosificación óptimos. Además, se desarrollaron modelos farmacocinéticos (PK) - farmacodinámicos (PD) de diez medicamentos antihipertensivos, probando la inclusión del ritmo circadiano en los procesos farmacocinéticos. Como resultado, todos los modelos seleccionados incluyeron al menos un componente PK circadiano. Además, los modelos PK-PD permitieron encontrar rangos óptimos de Ta o Ta con los que se conseguían PA < 130/80 mmHg y un dip del 10-20%. Finalmente, se demostró que el Ta óptimo depende del objetivo terapéutico, la medicación y el perfil de PA individual. Por lo tanto, se sugiere realizar recomendaciones cronofarmacológicas de forma personalizada.
Ingeniería de patrones autoorganizados complejos en poblaciones celulares creciendo en superficie
(2023) Núñez Quijada, Isaac Natán; Federici, Fernán; Ramírez Sarmiento, César Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La organización espacial de tipos celulares coordinados desempeña un papel crítico en el funcionamiento de los sistemas biológicos y la aparición de propiedades emergentes de mayor nivel. Esta estructuración ocurre a través de procesos que operan a diferentes escalas, involucrando la integración de señales locales y globales que establecen una relación entre el nivel micro y macro. Las aproximaciones clásicas para comprender la organización multicelular están restringidas a la capacidad de análisis de los sistemas biológicos existentes en la naturaleza. Sin embargo, debido al elevado número de componentes y la complejidad de sus interacciones, resulta difícil establecer reglas generales que gobiernen este proceso. La biología sintética plantea un enfoque alternativo para abordar el estudio de la organización multicelular. Este enfoque busca explorar los principios y mecanismos fundamentales de manera constructiva (bottom-up) mediante la creación y estudio de sistemas artificiales mínimos y altamente trazables. En este trabajo se presenta el desarrollo de un sistema modular, tanto a nivel de hardware como biológico, para el estudio y control de la organización de estados en arreglos celulares que surge de la integración de procesos biológicos de interacción local y global. Para ello, se estableció el modelo de Ising como marco conceptual capaz de representar estos procesos, y la utilización de colonias de E.coli como arreglos celulares de fácil manipulación experimental y genética. Se desarrolló un sistema de ensamblaje de ADN eficiente, recursivo y combinatorial, así como una librería de recursos genéticos modulares para la elaboración de unidades transcripcionales, regulación optogenética e integración al genoma. Mediante estos recursos fue posible elaborar redes genéticas sintéticas (SGN) que capturan las propiedades del modelo de Ising. Estos diseños comprenden estados celulares de expresión genética biestable, que son determinados por efecto de un acoplamiento local basado en quorum sensing y la influencia de una señal externa mediada por regulación optogenética. Esta representación incluye de manera explícita el “campo externo” a través de una señal lumínica, que constituye un control de fácil manipulación sobre la organización del sistema. Con el fin de registrar la dinámica de estos arreglos celulares y efectuar su control genético mediado por luz, se desarrolló un equipo modular y especializado. Este demostró ser efectivo para recopilar datos de alta calidad y rendimiento sobre el crecimiento y la expresión genética de colonias bacterianas, así como en su regulación optogenética. El equipamiento diseñado es de código abierto y bajo costo, lo que facilita su adaptación y programación para llevar a cabo diversos regímenes experimentales según los requerimientos específicos de la investigación. En su conjunto, el sistema experimental desarrollado constituye una plataforma simple, asequible y versátil para estudiar fenómenos complejos de organización celular de manera trazable. Estos recursos permitieron avanzar en el diseño de un sistema biológico cuya autoorganización puede ser dirigida mediante el control de una señal de fácil manipulación. Se espera que esta plataforma facilite el estudio del modelo de Ising como formalismo para la ingeniería de patrones espaciales complejos, fundados en acoplamiento celular local y una señal de control externa homogénea. En términos prácticos, se espera que estas herramientas contribuyan a la comprensión de los principios que subyacen la organización multicelular y abran paso a nuevos paradigmas en el diseño de tejidos, órganos, biomateriales, biopelículas y bioprocesos
Ingeniería racional de la enzima resveratrol O-metiltransferasa para la síntesis biológica de pinoestilbeno
(2022) Herrera Toro, Daniela Paula; Parra, Loreto; Schüller, Andreas; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Los estilbenos son compuestos fenólicos derivados del metabolismo secundario de las plantas y cumplen un rol fundamental en su respuesta defensiva. El resveratrol es uno de los estilbenos más estudiados debido a sus propiedades benéficas para la salud humana. Sin embargo, al ser consumido, es metabolizado rápidamente mostrando una baja biodisponibilidad. Se ha reportado que derivados metilados de resveratrol, tienen una mayor estabilidad y biodisponibilidad, y por tanto un mayor valor agregado y atractivo industrial. El avance en la biocatálisis y la ingeniería metabólica ha permitido que la biosíntesis de resveratrol y derivados, mediante microorganismos optimizados, sea una alternativa sustentable a la síntesis química y a su extracción desde fuentes naturales. Existen escasos estudios que aborden la biosíntesis de pinoestilbeno, resveratrol mono-metilado, de elevado valor comercial. Principalmente porque las enzimas caracterizadas con actividad Ometiltransferasa (OMT), presentan una baja eficiencia en catalizar la mono-metilación de resveratrol, favoreciendo la di-metilación de este compuesto en una reacción secuencial de dos pasos, obteniendo pteroestilbeno como principal producto. Para generar una ruta alternativa de biosíntesis de pinoestilbeno, en esta investigación aplicamos una estrategia de ingeniería racional de proteínas en la enzima resveratrol OMT de Vitis vinifera (VvROMT), la que presenta la mayor eficiencia catalítica descrita en di-metilar resveratrol y obtener pteroestilbeno. En ausencia de la estructura cristalográfica de VvROMT, construimos un modelo tridimensional por homología en una conformación cerrada y catalíticamente competente, en complejo con resveratrol y S-adenosil-metionina. Caracterizamos el sitio de unión a sustrato de VvROMT a través de diferentes herramientas in silico, lo que nos permitió identificar cuatro residuos críticos. Construimos las variantes W20A, F24A, F311A, y F318A mediante mutagénesis sitio dirigida y observamos una disminución considerable de su actividad enzimática a partir de resveratrol, validando nuestro modelo estructural. Luego, mediante un diseño racional, aplicando una estrategia basada en estructura y un análisis comparativo de los residuos del sitio activo entre VvROMT y otras estilbeno OMTs, generamos ocho variantes. La variante F311W/L117F generó hasta un 67% de conversión a pinoestilbeno después de 24 h de reacción mientras que con la enzima nativa no se detectó pinoestilbeno y se obtuvo un 44,2% de conversión a pteroestilbeno. Por otro lado, la variante L117F presentó una mejora global en su actividad específica. Logramos modificar exitosamente la preferencia de sustrato de VvROMT, pasando desde una di-metilación secuencial a mono-metilar resveratrol y obtener pinoestilbeno como principal producto. Estas variantes pueden ser incluidas en rutas sintéticas existentes para la biosíntesis sustentable de pinoestilbeno en sistemas recombinantes. Nuestros resultados sugieren que el sitio activo de VvROMT puede ser ingenierizado para diversificar la producción de estilbenos y otros compuestos fenólicos industrialmente competitivos y beneficiosos para la salud y nutrición humana.
Interactive and explainable machine learning to improve efficiency in medical document screening
(2022) Carvallo de Ferari, Andrés Francisco; Parra Santander, Denis; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La revisión de documentos es fundamental en Medicina Basada en Evidencia (MBE) ya que busca validar evidencia científica para respaldar decisiones clínicas. Esta tesis propone una solución a la sobrecarga de información basada en active learning que busca reducir la cantidad de documentos que los médicos deben etiquetar para responder preguntas clínicas. Además, en el contexto de la pandemia COVID-19 la cantidad de artículos indexados creció exponencialmente, proponemos estrategias de sampleo de evidencia para hacer finetuning de un modelo con una pequeña proporción de toda la evidencia existente. Finalmente, mediante un estudio de usuario evaluamos si las atenciones aprendidas por un modelo basado en transformer son percibidas como útiles y si existe alguna forma mejor para visualizarlas. Con respecto a Active Learning los resultados indican que el muestro basado en incerteza combinado con representación BioBERT y un Random Forest supera a otros enfoques propuestos. Respecto a la clasificación de artículos de COVID-19, obtuvimos que el modelo XLNET supera a otros modelos del estado del arte y demostramos que podemos ahorrar más del 65% de la carga de trabajo de los expertos utilizando una estrategia de muestreo basado incerteza. Finalmente, los resultados del estudio de usuario indican que, en general, las atenciones no son percibidas como útiles para los usuarios como una forma de explicación. Sin embargo, observamos un efecto de interacción entre el encoding visual y el tipo de artículo con respecto a la percepción de utilidad de las atenciones. Además obtuvimos que los usuarios que visualizan las atenciones tienen una efectividad de un 5.27% mayor comparado a aquellos que no utilizan visualización.
Learning by prediction and integration: human-inspired approaches for natural language understanding
(2023) Araujo Vásquez, Vladimir Giovanny; Soto Arriaza, Álvaro Marcelo; Moens, Marie-Francine; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Dotar a las máquinas de las habilidades para representar y comprender el lenguaje natural para aplicaciones en el mundo real presenta un desafío importante en el área del procesamiento del lenguaje natural. Los modelos de lenguaje pre-entrenados basados en redes neuronales han logrado recientemente un rendimiento sobresaliente en varias tareas de comprensión del lenguaje natural. Aunque efectivos, estos modelos carecen de la capacidad que poseen los humanos para comprender textos. Por ejemplo, mientras leemos, podemos anticipar qué contenido vendrá a continuación o usar el conocimiento previo para comprender mejor un pasaje. Nuestra hipótesis es que los modelos de lenguaje actuales podrían beneficiarse de los mecanismos de procesamiento del lenguaje humano. En este trabajo, investigamos y proponemos diferentes enfoques para mejorar los modelos de lenguaje actuales, inspirándonos en las teorías de predicción e integración sobre comprensión de lenguaje en los seres humanos. Nuestras contribuciones muestran que los modelos de lenguaje pre-entrenados tienen algunas limitaciones y que aumentar los modelos con mecanismos humanos conduce a mejoras en la comprensión del lenguaje natural en varias tareas. En esta tesis presentamos seis aportes distribuidos en tres partes descritas a continuación. Primero, evaluamos modelos de lenguaje pre-entrenados de última generación bajo condiciones de estrés usando pruebas de competencia, distracción y ruido. Mostramos que estos modelos son algo robustos pero aún tienen dificultades cuando deben lidiar con entradas perturbadas, negaciones y razonamiento numérico. Además, evaluamos las representaciones resultantes de los modelos, mostrando que, al igual que los modelos en inglés, los modelos en español también producen representaciones de propósito general suficientemente buenas. Sin embargo, constatamos su limitado poder de representación a nivel de oración y discurso. En segundo lugar, exploramos métodos de población de memoria para modelos de lenguaje pre-entrenados bajo el paradigma de aprendizaje continuo con memoria episódica. Mostramos que la muestra aleatoria de la distribución global funciona lo suficientemente bien como para integrar el conocimiento previo y mitigar el olvido en el modelo, pero también algunas tareas se benefician más de los métodos de población basados en selección. Por otro lado, proponemos un método para enfrentar el dilema estabilidad-plasticidad que se presenta en el aprendizaje continuo. Mostramos que la entropía se puede utilizar como un factor de plasticidad para decidir cuánto se debe modificar una capa en un modelo basado en la entrada actual, mejorando su rendimiento y eficiencia. En tercer lugar, ampliamos la arquitectura de los modelos de lenguaje pre-entrenados con conocimientos de la teoría de la codificación predictiva. Demostramos que la incorporación de computación de abajo hacia arriba y de arriba hacia abajo para predecir oraciones futuras en el espacio latente en los modelos mejora las representaciones a nivel de oración y discurso. Por otro lado, proponemos un método que incorpora integración de memoria, ensayo de memoria y predicción para generar respuestas a preguntas dado una secuencia de datos. Nuestro enfoque aprovecha los mecanismos de atención cruzada para integrar la información en la memoria externa, y apoyado de anticipación y ensayo. Mostramos la efectividad de nuestro modelo tanto en secuencias basadas en texto como en video. En resumen, presentamos evaluaciones sistemáticas que demuestran la limitación de los modelos de lenguaje pre-entrenados actuales. Además, varios enfoques que mejoran dichos modelos siguen ideas del procesamiento del lenguaje humano, lo que demuestra que la inspiración humana aún plantea una forma de mejorar los modelos basados en redes neuronales. Al incluir mecanismos basados en humanos, reforzamos o agregamos algunas habilidades que los modelos de lenguaje no poseen y que son clave para obtener un procesamiento de lenguaje cercano al nivel humano.
Microbial electrochemical technology for perchlorate and clorate reduction in water
(2022) Torres Rojas, Felipe Ernesto; Vargas Cucurella, Ignacio Tomás; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Esta tesis interdisciplinaria combina el estudio de los principios fundamentales biológicos, químicos y físicos de los microorganismos reductores de perclorato electroquímicamente activos con el diseño y la ingeniería para desarrollar reactores bioelectroquímicos para el tratamiento sostenible de dos contaminantes emergentes en el agua: perclorato y clorato. Para lograr este objetivo, primero, se evaluaron las capacidades electroactivas de Dechloromonas sp. CS-1, Clostridiodales sp. CS-2, Paenibacillus sp. CS-3 y Oerskovia sp. CS-4. Estas bacterias aisladas de un sitio natural del norte de Chile solo en Dechloromonas sp. CS-1 y Clostridiodales sp. CS-2 exhibieron una respuesta electroactiva por voltamperometría cíclica obteniendo peaks de corriente a -651 mV y -303 mV (vs. Ag / AgCl), respectivamente. Cada bacteria se probó en una BER mediante la realización de una prueba de cronoamperometría a un potencial de -550 mV vs. Ag / AgCl durante seis días. El estudio electroquímico demostró una eficiencia coulómbica (EC) de 93,328% y 45,643% con una tasa de eliminación de 26,721 ± 2,934 mg L-1 día-1 y 17,289 ± 1,032 mg L -1 día-1, respectivamente. Los resultados sugieren una reducción completa de perclorato para CS-1 (es decir, reacción de 8 electrones) y una reducción incompleta para CS-2 (es decir, reacción de 2 electrones). Este trabajo pionero de bioprospección reveló la actividad electroactiva de Dechloromonas sp. CS-1 y Clostridiodales sp. CS-2 sin el uso de transportadores electroquímicos para la reducción de perclorato. En segundo lugar, se demostró la reducción bioelectroquímica del clorato utilizando BER con un voltaje de aplicación de 0,4 Volt. Los BER ensayados se inocularon con D. agitata CKB. Un experimento de 44 días en el modo de flujo ascendente de recirculación reveló una salida de corriente y eliminación de clorato de 1,54 ± 0,26 µA y 251,5 ± 76,1 mg L-1 respectivamente. Luego, las BER se operaron en modo discontinuo durante 71 días, aumentando el rendimiento a 4,49 ± 0,70 µA y 607,3 ± 64,5 mg L-1. La caracterización electroquímica reveló un pico catódico a -550 ± 8 mV vs. Ag / AgCl y un cálculo de 6 electrones involucrados en la reacción de biorreducción del clorato. A través de este estudio, fue posible establecer, por primera vez, el mecanismo bioelectroquímico de reducción de clorato por D. agitata. Finalmente, se llevó a cabo una modificación química en el electrodo de carbono para mejorar el rendimiento de los BERs utilizados para eliminar estos oxianiones. De acuerdo con la espectroscopía de fotoelectrones de rayos X, la espectroscopía RAMAN y la espectroscopía IR, fue posible describir la funcionalización del electrodo de la tela de carbono. Los resultados muestran que la modificación fue principalmente de los grupos carboxilados (-COOH, -C-O-C-) y nitrogenados (-NH3)+. El electrodo modificado se utilizó en un BER inoculado con Dechloromnoas sp. CS-1, demostrando una mejor respuesta que los controles sin tratamiento durante una prueba de cronoamperometría de 17 días, aplicando un potencial de -500 mV vs Ag / AgCl. El BER con el electrodo modificado mostró una EC de 90,794 ± 9,157% y una tasa de reducción de perclorato de 0,345 ± 0,007 mol m-3 día-1 que fue superior a otros informes en la literatura. Por lo tanto, estos resultados muestran la sinergia positiva entre los microorganismos reductores de perclorato electroactivo y los electrodos modificados para mejorar las BER y eliminar los oxianiones del agua. Luego, al combinar estos tres capítulos (artículos), esta tesis tiene el objetvo de introducir o guiar el camino para el desarrollo de nuevas tecnologías electroquímicas microbianas sostenibles destinadas a eliminar el perclorato y el clorato del agua.
Molecular strategies and interactions between representative bacteria of the human gut microbiota during the utilization of glycomacropeptide
(2024) González Morelo, Kevin José; Garrido Cortés, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
The human gut microbiota plays an essential role in metabolizing complex dietary compounds that host enzymes cannot degrade. The prebiotic role of milk glycans, such as free human milk oligosaccharides (HMO), currently included in milk formulas to stimulate a healthy gut microbiota, has recently been validated. In addition, O-glycans are similarly complex oligosaccharides commonly found in intestinal mucins and milk proteins. While large extensions of O-glycans protect the epithelium cells, some gut microbes have been described to utilize them as carbon sources for colonization. O-glycans have been proposed as emerging prebiotics due to their remarkable similarity to host-associated glycans and HMO. Glycromacropeptide (GMP) is an O-glycosylated peptide obtained from whey during cheese manufacture. GMP could be considered a simple model of O-glycans to analyze the molecular mechanisms involved in metabolic interactions between gut microbes. This doctoral work aimed to determine the molecular strategies and microbial interactions while utilizing GMP as a carbon source. For this reason, this work pursues three specific objectives: i) To study co-expression networks in human milk oligosaccharides in Bifidobacterium species, ii) To study the mechanism of GMP O-glycan utilization by bacteria representative of the adult intestinal microbiome, and iii) To determine the metabolic cross-feeding interactions between representative bacteria of the human gut microbiome using GMP as a source of Oglycans. Chapter I critically discusses the different molecular strategies of O-glycan consumption by prominent bacteria of the gut microbiota currently available in the literature. Certain gut microbes can access, release, and consume O-linked glycans as a carbon source. Among these, Bifidobacterium bifidum and Bacteroides thetaiotaomicron are prominent O-linked glycan utilizers. Their consumption strategies include specialized α-fucosidases, α-sialidases, and endo-α-Nxvii Acetylgalactosaminidases that release galacto-N-biose (GNB) from peptides backbones. O-linked glycan utilization by certain gut microbes represents an important niche that allows them to predominate and modulate host responses such as inflammation. Chapter II focuses on the gene regulation of HMO to observe possible differences in gene expression architecture among Bifidobacterium species, as these oligosaccharides are chemically related to O-linked glycans. This chapter highlights in silico results from the co-expression networks obtained through WGCNA. This powerful systems biology methodology allows a better understanding of these oligosaccharides' consumption and gene expression. RNA-seq data obtained from Geo Datasets were obtained for Bifidobacterium longum subsp. infantis, Bifidobacterium bifidum and Bifidobacterium longum subsp. longum. Between 10 and 20 co-expressing modules were obtained for each dataset. HMO-associated genes appeared in the modules with more genes for B. infantis and B. bifidum, in contrast with B. longum. Hub genes were identified in each module and generally participated in conserved essential processes. Certain modules were differentially enriched with LacI-like transcription factors, and others with specific metabolic pathways, such as the biosynthesis of secondary metabolites. The three Bifidobacterium transcriptomes showed distinct regulation patterns for HMO utilization. HMO-associated genes in B. infantis co-expressed in two modules according to their participation in galactose or N-Acetylglucosamine utilization. Instead, B. bifidum showed a less structured coexpression of genes participating in HMO utilization. Finally, this category of genes in B. longum clustered in a small module, indicating a lack of co-expression with main cell processes, and suggesting a recent acquisition. Chapter III highlights complex strategies for utilizing O-glycans in GMP consumption among gut microbes based on cross-feeding and competition. Individual cultures of representative bacteria allowed the identification of the major GMPdegraders. Unidirectional assays identified galacto-N-biose, galactose, Nxviii Acetylgalactosamine, and sialic acid as by-products, providing a perspective on microbial interactions during GMP fermentation. Bidirectional assays demonstrated cross-feeding activity, competition between gut microbes, and promotion of butyrate from the fatty acids derived from GMP. O-glycan-specific enzyme expression was identified for B. infantis ATCC 15697 and B. bifidum JCM 1254 during GMP crossfeeding consumption. This study highlights complex strategies for utilizing o-glycans in GMP consumption among gut microbes based on cross-feeding and competition.
Non-linear analysis for the assessment of physiological oscillators interaction in the cardiovascular system
(2023) Miranda Hurtado, Martín Alexis; Rodríguez Fernández, María; Pontificia Universidad Católica de Chile. Instituto de Ingeniería Biológica y Médica
El estudio del control cardiovascular es un fenómeno con grandes brechas de conocimiento, a pesar de los avances de las últimas décadas. Diversas patologías afectan seriamente a la población y sus mecanismos fisiopatológicos aún no se conocen completamente. Tal es el caso de la hipertensión gestacional y el síncope vasovagal. Ambas alteraciones/patologías ocultan cambios en el control cardiovascular que siguen desafiando el conocimiento científico debido, en parte, a las dificultades inherentes de su estudio. En el caso de la hipertensión en el embarazo,, representa un riesgo significativo tanto para la madre como para el feto en desarrollo, y es un factor importante en problemas de salud y mortalidad en mujeres embarazadas, con un aumento del 10% de incidencia en la ultimas dos décadas. Por otro lado, el síncope vasovagal recurrente se asocia con una menor calidad de vida y mayores costos para el sistema de salud. Además, este trastorno puede considerarse como el perfecto ejemplo de la falta de conocimiento del control cardiovascular a corto plazo. Los métodos convencionales utilizados para estudiar las señales cardiovasculares a menudo tienen limitaciones al intentar evaluar los mecanismos que hay detrás del mal funcionamiento de los sistemas involucrados en los procesos fisiopatológicos. Por otra parte, se ha prestado poca atención a la interacción de los sistemas nervioso, respiratorio y cardiovascular en sujetos saludables y aquellos con enfermedad. Este trabajo utilizó análisis de señales y modelamiento matemático para comprender el cambio en la adaptación del sistema cardiovascular a factores estresantes, de manera de encontrar nuevos marcadores para el diagnóstico y mostrar nuevas perspectivas sobre los mecanismos fisiopatológicos. El estudio de coherencia de fase de las señales fisiológicas contribuyó a mostrar que las mujeres embarazadas normotensas muestran un aumento en la modulación parasimpática cardíaca y la modulación inducida por la respiración de la actividad nerviosa simpática muscular y la presión arterial, lo cual podría compensar potencialmente el efecto de la actividad simpática aumentada. Una alteració n en esta característica emergente podría expresarse en niveles elevados de presión arterial, como se observa en mujeres embarazadas con hipertensión. Por otro lado, se observó una disminución en la coherencia de fase entre las señales cardiovasculares durante el estrés ortostático, lo que muestra su sensibilidad para detectar la inestabilidad cardiovascular. Luego, al implementar una serie de pruebas autonómicas en el laboratorio, encontramos que los sujetos con susceptibilidad a la hipotensión mostraron una actividad simpática aumentada en comparación con sujetos sanos. Sin embargo, esta respuesta simpática aumentada se vuelve menos eficiente cuando se enfrenta a factores estresantes prolongados e intensos. Finalmente, se desarrolló un modelo matemático que utiliza ecuaciones diferenciales ordinarias para simular las interacciones dentro del sistema cardiovascular, el cual incluye 15 variables de estado que representan venas, arterias y cavidades cardíacas, e incorpora explícitamente las ramas parasimpática y simpática, así como barorreceptores de alta y baja presión para capturar el control autonómico. Se emplearon análisis de sensibilidad, selección de parámetros y técnicas de optimización para determinar parámetros específicos del paciente relacionados con el rendimiento autonómico. En resumen, esta investigación arroja luz sobre los mecanismos complejos que subyacen a la hipertensión gestacional y el síncope vasovagal mediante el uso de análisis de señales, modelado matemático y pruebas de laboratorio. Los hallazgos contribuyen a la identificación de nuevos marcadores diagnósticos y proporcionan conocimientos valiosos sobre los procesos fisiopatológicos involucrados en estos trastornos.
Organisational aspects on the adoption of Healthcare 4.0 and their impacts on organisational performance
(2024) José, Abey; Mac Cawley Vergara, Alejandro Francisco; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Las tecnologías de la Industria 4.0 comenzaron a ayudar a los proveedores de atención médica a mejorar la prestación de atención médica, lo que se conoce como Atención Médica 4.0. (H4.0). Al implementar H4.0, varias barreras pueden retrasar la adopción, y el ritmo de implementación puede depender de múltiples factores, incluida la disposición de los profesionales para adoptar el nuevo sistema y la asequibilidad y disponibilidad del nuevo sistema para la organización. Una fuerza laboral sanitaria competente es crucial para que una organización esté preparada para adoptar nuevas tecnologías, y se supone que la acumulación de experiencia ayudará en el desarrollo de sus competencias. La competencia puede identificarse como técnica, metodológica, social y personal, y la experiencia puede medirse en términos de la exposición de un individuo al manejo de dichas tecnologías. Además, factores contingentes como el tamaño, el tipo y la ubicación de la organización influirían en la adopción de la salud digital. Este estudio tiene como objetivo comprender los aspectos organizacionales que influyen en la implementación del H4.0 y su impacto en el desempeño de la organización. Hemos realizado una metodología mixta de análisis cuantitativo y cualitativo. Los datos cuantitativos se recopilaron mediante un instrumento de encuesta administrado a profesionales médicos y paramédicos de la salud que comenzaron a implementar tecnologías H4.0 en sus instituciones en países de ingresos altos y medios. El estudio cualitativo pretendió profundizar en diferentes escenarios y complementar los hallazgos cuantitativos y los datos recopilados mediante la ejecución de entrevistas semiestructuradas a profesionales de la salud en capacidad de toma de decisiones. El análisis de datos cuantitativos se realizó mediante diversas técnicas estadísticas multivariadas, y el análisis de datos cualitativos se realizó con análisis temático de forma abductiva. Los resultados indican que existe una influencia positiva de atributos individuales como la competencia y la experiencia en el manejo de la salud digital en el desempeño organizacional, y la experiencia ayuda al desarrollo de la competencia. El análisis empírico reveló una falta de influencia sustancial en el desempeño organizacional en cuanto a la adopción de tecnologías digitales. Este fenómeno puede atribuirse a las consecuencias adversas asociadas con los sistemas heredados, junto con el retraso en traducir ciertos cambios tecnológicos en beneficios operativos. Además, las relaciones entre competencia, experiencia y adopción de la salud digital fueron estadísticamente insignificantes. Esta falta de importancia se atribuye a que la responsabilidad predominante de la implementación de la Industria 4.0 recae en la dirección y el equipo de TI. Además, el estudio muestra un efecto positivo en la digitalización de los hospitales privados ubicados en países de altos ingresos y de mayor tamaño. Este estudio ofrece información a las organizaciones sanitarias y a las partes interesadas sobre una visión más realista del estado actual de adopción de las tecnologías H4.0, la influencia de competencias y experiencias específicas y otros factores contextuales, así como la identificación de barreras y factores facilitadores para una implementación efectiva. implementación y evaluación de la eficacia de la tecnología H4.0.

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Browsing 3.01 Tesis doctorado by Subject "03 Good health and well-being"

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