“Characterization of the effects induced by ADAR1 over long non-coding RNAs A-to-I editing and expression levels in breast cancer”
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Date
2020
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Abstract
La enzima Adenosina desaminasa que actúa sobre ARNs 1 (ADAR1, del inglés
Adenosine deaminase acting on RNAs 1) ha sido ampliamente descrita como un factor
modulador de la edición, niveles de expresión y función de sus ARNs blancos, pudiendo ser
estos codificantes y no-codificantes. Entre los últimos, los ARNs largos no-codificantes
(lncRNAs, del inglés long non-coding RNAs) (> 200 nt de largo) se han destacado por ser
componentes centrales en procesos celulares tanto fisiológicos como patológicos. En cáncer de
mama, ambos ADAR1 y lncRNAs, han sido caracterizados como elementos clave en vías de
señalización oncogénicas y supresoras de tumores. Sin embargo, sólo unos pocos reportes en la
literatura abordan la relación ADAR1-lncRNAs, quedando mucho por entender a escala
transcriptómica. Por este motivo, esta tesis está enfocada principalmente en abordar los efectos
inducidos por ADAR1 tanto en los niveles de expresión como en la edición de lncRNAs y cómo
esto podría estar relacionado a la progresión del cáncer.
Mediante el uso de datos de secuenciación de ARN (RNA-seq), detectamos que ADAR1
puede modular la expresión de varios lncRNAs, encontrando que el RNA 944 intergénico largo
no codificante (LINC00944) respondía de forma consistente a la ganancia y pérdida de función
de ADAR1. Al analizar los datos de pacientes de la cohorte de cáncer de mama de The Cancer
Genome Atlas (TCGA-BRCA), encontramos que bajos niveles de LINC00944 se correlacionan
con fenotipos malignos, como una fracción menor de infiltración linfocitaria en el
microambiente tumoral (TILs, del inglés tumor-infiltrating lymphocytes) y con una disminución
en la expresión de marcadores pro-apoptóticos. En la misma línea, encontramos que una baja
expresión de LINC00944 se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes, ya que la
disminución en su expresión se correlacionó con una reducción en la supervivencia general y
supervivencia libre de recaídas.
La sobreexpresión de ADAR1 se ha asociado a un mal pronóstico en pacientes con
cáncer de mama triple-negativo (TNBC, del inglés triple-negative breast cancer). Al analizar la
cohorte de TCGA-BRCA, demostramos que ADAR1 induce la edición A-por-I en
aproximadamente el 10% de los lncRNA expresados en tumores TNBC. Asimismo,
encontramos que éstos transcritos fueron editados en una alta proporción. En la presente tesis,
nosotros ilustramos dos ejemplos de cómo la edición A-por-I podría estar alterando la función
de lncRNAs: ya que PVT1 presentó el mayor número de posiciones editadas, hipotetizamos que
su función de lncRNA esponja está siendo diversificada por la edición A-por-I y de esta forma
permitiendo la progresión del cáncer. Por otro lado, planteamos la hipótesis de que la capacidad
de PINK1-AS1 para estabilizar su ARNm sentido PINK1, puede verse alterada mediante la
edición del lncRNA en tumores TNBC y que, en este contexto, podría ser maligna.
Description
Tesis (Doctor in Biological Sciences, Cell and Molecular Biology mention)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020