Evaluating the impact of asymptomatic herpes simplex virus type 1 infection on multiple sclerosis disease in a mouse model
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Date
2020
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Abstract
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune desmielinizante del sistema
nervioso central (SNC) que perjudica severamente las funciones sensoriales y motoras del
individuo. Hoy en día, la causa o causas de esta enfermedad son desconocidas y el tratamiento
disponible solo disminuye la frecuencia de las recaídas inflamatorias, pero no previene del daño
crónico y el declive neurológico. Existe evidencia que sugiere que los virus pueden tener un
papel importante en el inicio y la patogénesis de la esclerosis múltiple por actuar como
gatillantes ambientales. Notablemente, virus que pertenecen a la familia Herpesviridae, los
cuales son adquiridos en etapas tempranas de la vida y causan infecciones latentes de por vida,
han sido definidos como principales candidatos para iniciar o exacerbar esta enfermedad.
Actualmente, pocos estudios han evaluado el potencial papel de los virus del herpes simple en
esclerosis múltiple. Cabe resaltar, que el virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) se ha detectado
en líquido cefalorraquídeo y en sangre periférica de pacientes con esclerosis múltiple durante
recaídas inflamatorias, así como también en mayor frecuencia en muestras de cerebro post
muerte de individuos con esclerosis múltiple que en individuos sanos. Además, las infecciones
producidas por VHS-1 son principalmente asintomáticas y este virus podría alcanzar el cerebro
a lo largo de la vida sin síntomas clínicos evidentes. Además, datos acumulados sugieren que la
infección persistente con VHS-1 en el cerebro produce prolongada neuroinflamación debido a
continuas reactivaciones subclínicas que conduce a desordenes neurodegenerativos en personas
susceptibles. El objetivo de esta tesis fue determinar si la infección asintomática con VHS-1
favorece el inicio de la esclerosis múltiple y su severidad. Nosotros abordamos esta pregunta
usando animales que recapitulan varios aspectos relacionados con la enfermedad de la esclerosis múltiple y la infección con VHS-1 en humanos. Primero, infectamos ratones con una dosis no
letal de VHS-1, esperamos a la recuperación de la infección aguda, al menos 30 días, y luego
inducimos la enfermedad de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), la cual es el
principal modelo animal usado para estudiar la enfermedad de esclerosis múltiple. El inicio y
severidad de síntomas de esclerosis múltiple en el modelo murino de EAE fue comparado con
animales no infectados. Determinamos las poblaciones de células inmunes infiltrando SNC de
ratones después de la infección con VHS-1 e inducción de EAE, así como también las citoquinas
producidas en este tejido luego del inicio de la autoinmunidad. También evaluamos la
permeabilidad de la barrera hemato-encefálica 30 días post infección con VHS-1. Nuestros
resultados muestran que una infección previa con VHS-1 acelera el inicio de EAE y aumenta la
severidad de la enfermedad en el modelo murino. Además, animales previamente infectados con
VHS-1 e inducidos a desarrollar EAE padecen una mayor inflamación de SNC que los animales
no infectados, lo cual se caracterizó por prolongada activación de microglía, una elevada
infiltración de células T CD4+
en el cerebro y neutrófilos en la médula espinal, y niveles de
expresión significativos de mRNA de las citoquinas IL-6 e IL-1β en estos tejidos. Notablemente,
también encontramos que después de la infección asintomática con VHS-1, la barrera hematoencefálica permanece alterada hasta por 30 días cuando no son detectados viriones. Esperamos
que este estudio ayude a definir mejor la posible contribución de la infección por VHS-1 en la
enfermedad de la esclerosis múltiple y a garantizar futuros estudios y ensayos con
intervenciones antivirales como un potencial tratamiento de esta enfermedad para retardar su
progresión.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias con mención en Genética Molecular y Microbiología)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020