USP7 deubiquitinase regulates early differentiation of adult muscle progenitors.
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Date
2018
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Abstract
Las células satélites (CSs), son progenitores miogénicos quiescentes responsables de la regeneración muscular durante la adultez. Ante un daño muscular, las CSs se activan, proliferan y finalmente se diferencian. Este proceso es sostenido por la expresión secuencial de factores reguladores de músculo (MRFs), y por la disminución de los niveles del factor de transcripción Pax7. Por otro lado, se ha establecido que las células que no se diferencian y retienen la expresión de Pax7, participan en la autorenovación de las CSs. Trabajo previo de nuestro laboratorio, indica que la regulación diferencial de los niveles proteicos de MRFs y Pax7 -vía el sistema ubiquitina-proteosoma (UPS)- son críticos en la determinación del destino de las CSs. Hemos demostrado que Pax7 interactúa con un grupo de proteínas relacionadas a la función de UPS, incluyendo la ligasa de ubiquitina E3 Nedd4-1 (Bustos, et al 2015), la cual regula directamente Pax7 mediante ubiquitinación y la desubiquitinasa USP7. Sin embargo, el rol de USP7 durante la miogénesis adulta no ha sido explorado. De esta forma, los objetivos de este estudio comprenden la caracterización de la expresión de USP7 en precursores musculares y determinar si USP7 es específicamente requerida para la miogénesis. Mediante el uso de varios modelos celulares, técnicas de biología celular y molecular, inhibición farmacológica, experimentos de pérdida y ganancia de función e inducción de daño in vivo en músculo esquelético, investigamos el rol de USP7 en diferenciación temprana de CSs. Los resultados mostrados corresponden al trabajo de esta tesis doctoral, en la cual demostramos que el MRF miogenina, es regulado post-traduccionalmente por la enzima de ubiquitinasa USP7, en etapas tempranas de la diferenciación de mioblastos. Nuestros resultados sugieren que USP7 regula el estado de ubiquitinación de miogenina, con la consiguiente estabilización y aumento de sus niveles de proteína lo cual definiría el destino de las células precursoras de músculo esquelético. Estos resultados establecen por primera vez un reóstato que regula los niveles críticos necesarios de miogenina una vez que las células se encuentran comprometidas (MyoD+) se gatilla el programa de diferenciación terminal permitiendo la expresión de genes músculo específico. Asegurando la irreversibilidad del proceso de diferenciación. La identificación de estos mecanismos tiene una implicancia profunda en el entendimiento de la biología y función en la homeostasis y enfermedad del tejido muscular.
Description
Tesis (Doctor of Biological Sciences with mention in Cellular and Molecular Biology)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2018