Development of recombinant vaccines to prevent the disease caused by the respiratory viruses SARS-CoV-2, hMPV, and hRSV
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2022
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Abstract
Las infecciones respiratorias se encuentran entre las enfermedades más comunes en todo el mundo y el SARS-CoV-2, hRSV y hMPV son los principales virus que aumentan estas cifras. El SARS-CoV-2 es el agente viral responsable del COVID-19 y de la actual pandemia en curso en todo el mundo. Se han generado varias vacunas para enfrentar esta pandemia, pero se ha demostrado que la aparición de variantes de interés reduce la inmunidad inducida por la vacuna contra el SARS-CoV-2. El hMPV y el hRSV son las principales causas de infecciones agudas del tracto respiratorio inferior, con tasas significativas de morbilidad y mortalidad en poblaciones pediátricas y geriátricas, pero a pesar de su impacto en todo el mundo, hasta la fecha no se han aprobado vacunas contra estos dos virus. Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG) es la vacuna actualmente utilizada contra la Tuberculosis. Esta vacuna suele administrarse a recién nacidos y tiene perfiles de seguridad e inmunogenicidad ampliamente descritos. BCG promueve una polarización Th1 de células T CD4+, y se ha utilizado como vector para la expresión de antígenos heterólogos, con correlatos positivos de protección contra diferentes patógenos intracelulares. Esto condujo al uso de diferentes BCG recombinantes (rBCG) como vectores para la expresión de antígenos virales, con el fin de inducir respuestas inmunes polarizadas Th1 contra los virus correspondientes. Aquí se reporta el desarrollo y la caracterización de tres prototipos de vacunas rBCG diferentes. En primer lugar, se generó una cepa de rBCG que expresa la Nucleoproteína del SARS-CoV-2 (rBCG-N-SARS-CoV-2) y se evaluó su seguridad e inmunogenicidad. Se probaron esquemas de vacunación heterólogos para potenciar la respuesta inmunitaria provocada tras la vacunación. Esta vacuna demostró ser segura, detectándose importantes respuestas inmunitarias celulares y humorales, caracterizadas por la activación de células T CD4+ y CD8+, aumento de la secreción de citoquinas relacionadas con una respuesta Th1 y aumento de la secreción de anticuerpos anti-N-SARS-CoV-2. Estos datos sugieren que este prototipo de vacuna podría ser una plataforma eficaz para prevenir la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 y ayudar a reducir el impacto de esta pandemia a nivel mundial. Se evaluaron la eficacia y la inmunogenicidad de una rBCG que expresa la fosfoproteína de hMPV (rBCG-P-hMPV) en un proceso buenas prácticas de manufactura (cGMP). La vacuna cGMP rBCG-P-hMPV fue segura e indujo una respuesta inmune humoral y celular protectora en ratones, como lo demuestra un menor número de cargas virales e infiltración de células en los pulmones, un aumento significativo en la activación de las células T, la secreción de citocinas proinflamatorias en su mayoría relacionadas con un perfil Th1, y la secreción de anticuerpos IgG e IgA contra hMPV. Estos resultados serán una piedra angular para la proyección de esta vacuna en ensayos clínicos con humanos. Reportes anteriores muestran que la inmunización con una cGMP rBCG que expresa la nucleoproteína del hRSV (rBCG-N-hRSV) protege contra este virus en ratones. En Chile se realizó un ensayo clínico fase 1 para evaluar la seguridad e inmunogenicidad de esta vacuna. Las muestras obtenidas se utilizaron para caracterizar la respuesta inmunitaria provocada tras la vacunación. Se detectó una respuesta celular significativamente mayor en diferentes momentos, junto con mayores niveles de anticuerpos circulantes contra antígenos de Mycobacterium y hRSV. Estos resultados caracterizan aún más la respuesta inmune provocada en humanos por esta vacuna contra hRSV. El desarrollo y caracterización de todas estas vacunas serán datos valiosos para la generación de tratamientos profilácticos seguros y efectivos contra estos virus respiratorios, que posiblemente podrían ser administrados a la población pediátrica.
Description
Tesis (Doctor in Biological Sciences - Molecular Genetics and Microbiology)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2022