Diseño, síntesis, estudios biológicos e in silico de nuevos derivados purínicos trisustituidos como potenciales inhibidores de tirosina quinasas de importancia terapéutica en la leucemia

Simple item page
dc.catalogadorgjm
dc.contributor.advisorSalas Sánchez, Cristián Osvaldo
dc.contributor.authorDelgado Aguilar, Thalía
dc.contributor.otherPontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química y Farmacia
dc.date.accessioned2024-08-01T16:53:53Z
dc.date.available2024-08-01T16:53:53Z
dc.date.issued2024
dc.date.updated2024-07-26T18:53:25Z
dc.descriptionTesis (Doctor en Química)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2024.
dc.description.abstractEn la actualidad, el tratamiento de la leucemia se centra en inhibir vías de señalización relacionadas con la proliferación descontrolada y supervivencia de células cancerosas de origen hematopoyético. Esta estrategia quimioterapéutica está dirigida a inhibir ciertas proteínas Tirosina Quinasas (TK), como Bcr-Abl, BTK y FLT3-ITD. Es por ello por lo que, inhibidores de estas proteínas (TKIs) son fármacos de gran utilidad clínica, pero debido a diversos mecanismos de resistencia y efectos adversos, se requiere contar con nuevas alternativas más eficaces y seguras.En este contexto, esta tesis se logró sintetizar un total de 47 nuevos derivados purínicos. Dentro de los compuestos con mayor potencia inhibitoria en Bcr-Abl, se destacan 7l, 7m, 9c y 10b. Estos presentaron valores de IC50 en el rango nanomolar (4,6 – 14 nM) y fueron más potentes que los fármacos imatinib y nilotinib (IC50 = 327 y 47 nM). Para BTK, los derivados más potentes fueron 9b y 10i (IC50= 0,19 y 0,20 μM) y para FLT3-ITD, 7b y 10e con valores de IC50 de 0,15 y 0,16 μM respectivamente. Los estudios de relación estructura-actividad e in silico permitieron explicar las diferencias de potencia y selectividad en estas quinasas, revelándose información química valiosa en términos de patrones de interacciones relevantes en los sitios de unión y las sustituciones del anillo de purina. Para los ensayos de citotoxicidad en líneas celulares relacionadas con cada una de las quinasas se encontró que en el caso de Bcr-Abl, el compuesto 9c fue el más citotóxico en células K562 (GI50 = 0,59 μM); para BTK, fue el derivado 10i en células Ramos (GI50 = 1,35 μM) y para FLT3-ITD, fue el derivado 10b en células MV4-11 (GI50 = 0,55 μM). Así mismo, considerando que los mejores resultados biológicos de la tesis fueron para Bcr-Abl, se evidenció que, 9c también inhibe a esta quinasa en fosforilaciones rio abajo en células K562 a concentraciones más bajas que imatinib. Por último, cabe destacar que, además 10b, mostró una elevada citotoxicidad en cuatro líneas celulares de leucemia mieloide crónica (GI50 entre 0,7 y 1,3 μM). Por otro lado en un panel de subclones de células KCL22, para las células B8 (Bcr-AblT315I) y F4 (Bcr-AblE255K), 10b fue más eficaz que imatinib y nilotinib en la inhibición del crecimiento de estas y en B10 (Bcr-AblY253H) solo fue más eficaz que imatinib. Estos últimos resultados son muy relevantes sobre todo para Bcr-AblT315I que está relacionada con la resistencia de TKIs y con ello su falta de eficacia clínica. Por lo tanto, a partir de todos los resultados generados en esta tesis, se puede concluir que, gracias al diseño basado en ligandos y nuestros resultados previos, se logró obtener un conjunto de nuevos y potentes inhibidores purínicos para estas tres quinasas, demostrado a través de ensayos bioquímicos e in vitro usados en el desarrollo de nuevos fármacos para la leucemia. De esta forma, a lo menos dos de estos derivados purínicos podrían ser candidatos para los siguientes ensayos in vivo.
dc.fechaingreso.objetodigital2024-08-01
dc.format.extentvii, 286 páginas
dc.fuente.origenAutoarchivo
dc.identifier.doi10.7764/tesisUC/QUI/87246
dc.identifier.urihttps://doi.org/10.7764/tesisUC/QUI/87246
dc.identifier.urihttps://repositorio.uc.cl/handle/11534/87246
dc.information.autorucEscuela de Química; Salas Sánchez, Cristián Osvaldo; 0000-0001-7620-2459; 101425
dc.information.autorucEscuela de Química; Delgado Aguilar, Thalía; 0000-0001-8189-0022; 1092170
dc.language.isoes
dc.nota.accesocontenido completo
dc.rightsacceso abierto
dc.rights.licenseAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es
dc.subject.ddc510
dc.subject.deweyMatemática física y químicaes_ES
dc.subject.ods03 Good health and well-being
dc.subject.odspa03 Salud y bienestar
dc.tipo.dtdDesarrollo experimental o investigación aplicada, para la obtención de un producto nuevo o mejorado
dc.titleDiseño, síntesis, estudios biológicos e in silico de nuevos derivados purínicos trisustituidos como potenciales inhibidores de tirosina quinasas de importancia terapéutica en la leucemia
dc.typetesis doctoral
sipa.codpersvinculados101425
sipa.codpersvinculados1092170
Files
Original bundle
Now showing 1 - 2 of 2
Thumbnail Image
Name:
Tesis doctoral Thalia Delgado Aguilar_.pdf
Size:
24.71 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:
Download
Thumbnail Image
Name:
Declaración de Resultados de Investigación.txt
Size:
2.54 KB
Format:
Plain Text
Description:
Download
License bundle
Now showing 1 - 1 of 1
Thumbnail Image
Name:
license.txt
Size:
1.98 KB
Format:
Item-specific license agreed upon to submission
Description:
Download
Collections
3.19 Tesis doctorado