Función de la proteína NSPA en la regulación de los receptores de NMDA en hipocampo.
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Date
2019
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Abstract
El lupus eritematoso sistémico, prototipo de enfermedad autoinmune, frecuentemente
manifiesta disfunciones cerebrales difusas que incluyen deficiencias cognitivas y
psicosis en casos más extremos. Estas manifestaciones son parte del espectro de
manifestaciones del lupus neuropsiquiátrico (LES-NP) cuyos mecanismos todavía no
están bien dilucidados. Autoanticuerpos anti-proteína P ribosomal (Anti-P) se han
asociado a psicosis lúpica y déficit cognitivo en pacientes con LES-NP. Nuestro
laboratorio introdujo el concepto de que las manifestaciones cerebrales difusas del
LES-NP involucrarían una reacción cruzada de los anticuerpos anti-P con una
proteína de la superficie celular de función desconocida que llamamos NSPA
(neuronal surface P antigen). En cerebro, la NSPA se expresa exclusivamente en
neuronas y en regiones específicas tales como corteza e hipocampo. Para entender
la patogenia de los anticuerpos anti-P en el LES-NP es necesario dilucidar la función
de la NSPA en el cerebro. La estructura primaria de la NSPA muestra un dominio
APC10 que sólo se ha descrito en E3 ubiquitin ligasas, sugiriendo que la NSPA
podría ser una E3 ubiquitin ligasa. En base al fenotipo de un ratón que expresa una
versión truncada de la NSPA que carece del dominio APC10 postulamos la siguiente
hipótesis: La NSPA es una ubiquitin ligasa que regula los niveles del receptor de
NMDA en la región post-sináptica. Para esto caracterizamos un ratón carente de
NSPA evaluando si la NSPA es necesaria para la función del hipocampo y la
transmisión sináptica, particularmente en procesos dependientes del receptor de
NMDA, también evaluamos si la NSPA posee características de algún tipo de E3
ubiquitin ligasa. Encontramos que la NSPA se requiere para la transmisión
glutamatérgica y la plasticidad sináptica mediada por los NMDARs, lo que se traduce
en alteraciones en procesos de memoria espacial y de reconocimiento. La falta de
NSPA lleva a una disminución de las subunidades GluN2 del NMDAR en la densidad
post-sináptica. También se asocia a una reducción en la fosforilación de la subunidad
GluN2B en la tirosina 1472, residuo que modula la endocitosis del NMDAR.
Encontramos que la tirosina fosfatasa PTPN4 se ubiquitina y sus niveles de
ubiquitinación se encuentran disminuidos en ratones que carecen de NSPA. Esto
lleva a un aumento de la masa de PTPN4 en la región sináptica, resultando en una
menor fosforilación del residuo de tirosina 1472 de la subunidad GluN2B del NMDAR
involucrado en endocitosis. Además, la NSPA se requiere para la neurogénesis
adulta en el giro dentado del hipocampo, proceso que también se ha asociado a
función de los NMDARs. Por otra parte, vimos que la NSPA posee algunas
características E3 ligasas del tipo RBR. Por lo tanto, nuestros resultados indican que
la NSPA podría ser o formar parte de una E3 ubiquitin ligasa, que tiene como
sustrato a la PTPN4, que a su vez regula los niveles de NMDAR en la región postsináptica y en consecuencia regula las funciones del hipocampo que dependen de
estos receptores, incluyendo la memoria.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias con mención en Biología Celular y Molecular)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2019