uLSD1/neuroLSD1 ratio is a molecular sensor of dopaminergic transmission and a regulator of the immediate-early gene Nur77
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Date
2020
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Abstract
Los genes tempranos inmediatos (IEG, por sus siglas en inglés) son rápida y transitoriamente inducidos luego de la estimulación neuronal y su función está estrechamente relacionada con plasticidad sináptica y regulación de la expresión génica.
El IEG, NR4A1 (Nur77) es un factor de transcripción altamente modulado por la transmisión dopaminérgica y se ha relacionado a enfermedades que se caracterizan por alteraciones en el sistema dopaminérgico como estrés, ansiedad, adicción y esquizofrenia. Sin embargo, los mecanismos que regulan su expresión, así como su función específica en las neuronas, no están del todo comprendidos. Nosotros proponemos a la enzima epigenética, Desmetilasa Específica de Lisina 1 (LSD1 por sus siglas en inglés) como un modulador de la expresión de NR4A1. LSD1 tiene una variante neuronal específica, neuroLSD1, que es necesaria para la diferenciación neuronal y participa en procesos como memoria, aprendizaje y respuesta a estrés. Ratones nulos para neuroLSD1 son menos propensos a mostrar un comportamiento ansioso, asociado con una menor inducción de IEGs comparado con ratones nativos. Los datos mencionados anteriormente nos llevan a proponer a LSD1 como un efector de las respuestas moleculares y de comportamiento mediadas por dopamina. Nuestros datos sugieren que la señalización a través de los receptores D2 de dopamina regulan la expresión de LSD1 y neuroLSD1. La administración aguda y crónica de anfetamina provoca cambios transitorios y a largo plazo en los niveles de LSD1, revelando un sistema de regulación negativa ejercido por neuroLSD1 sobre su propio gen. La caracterización neuroquímica y locomotora de ratones nulos para neuroLSD1 mostró una disminución en la liberación de dopamina, pero niveles similares de sensibilización locomotora cuando son tratados con anfetamina, en comparación a ratones nativos. Nuestros datos también muestran que tanto LSD1 como neuroLSD1 incrementan la actividad del promotor de NR4A1. Mediante el tratamiento con bicuculina de cultivos de neuronas hipocampales de ratones nulos para neuroLSD1 descartamos que neuroLSD1 es esencial para inducir la expresión de IEGs. Nuestros datos sugieren que la fosforilación de una treonina específica de neuroLSD1 es un interruptor de la transcripción de los IEGs. En conclusión, mostramos que LSD1 y neuroLSD1 son lectores de los niveles sinápticos de dopamina y modulan la expresión de NR4A1, un gen ligado a la neurotransmisión de dopamina. Finalmente, utilizamos las bases de datos disponibles para identificar los genes blanco de NR4A1 en un esfuerzo por revelar su función.
Description
Tesis (Ph.D. in Biological Sciences with a mention in Cellular and Molecular Biology)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020