Thyroid hormone deficiency during gestation and its effects on the immune response against a streptococcus pneumoniae infection in the offspring
Loading...
Date
2015
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Las hormonas tiroideas (HTs) son esenciales para el desarrollo normal, diferenciación neural, regulación metabólica y crecimiento de todos los mamíferos. La deficiencia de HTs maternas durante la gestación impacta el desarrollo apropiado del sistema nervioso central del feto. En humanos se ha demostrado que esta deficiencia genera alteraciones cognitivas y motoras, y en modelos murinos estas alteraciones se han correlacionado con defectos en el hipocampo, corteza cerebral y sinapsis glutamatérgica. En un estudio reciente con ratones gestados en madres hipotiroideas, a los cuales se les indujo encefalomielitis autoinmune experimental, se observó que éstos responden con mayor inflamación y mayor reclutamiento de células inmunes al cerebro que ratones gestados en
madres eutiroideas. Esto sugirió por primera vez que una deficiencia de HTs maternas durante la gestación provoca alteraciones irreversibles en la respuesta inmune de la progenie. En esta tesis se planteó como hipótesis que el hipotiroidismo gestacional produce una alteración permanente en el funcionamiento del sistema inmune de la progenie. Para probar esta afirmación se evaluó la respuesta immune de ratones gestados en madres hipotiroideas a una infección causada por Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) es una bacteria Gram positivo que causa neumonía y otras complicaciones de salud severas principalmente en niños menores de 5 años y adultos mayores. Uno de sus principales factores de virulencia es la cápsula que la rodea y protege del reconocimiento inmune, cuya composición es variable entre las distintas cepas. De hecho, hasta la fecha se conocen 92 serotipos capsulares diferentes, lo que constituye un gran desafío a la hora de prevenir la enfermedad mediante el uso de vacunas. La respuesta immune contra S. pneumoniae comienza con una respuesta innata principalmente mediada por neutrófilos, que luego deriva a una respuesta inmune adaptativa. En ésta, los linfocitos B secretan anticuerpos específicos contra la bacteria, mientras que los linfocitos T CD4+ y CD8+ refuerzan la respuesta innata inicial mediante la secreción de citoquinas y el reclutamiento de más células inmunes innatas, que intentarán eliminar el patógeno. En esta tesis se utilizaron ratones adultos gestados en madres eutiroideas (ratones no tratados) y ratones gestados en madres hipotiroideas (ratones hipo), ambos infectados con S. pneumoniae. Sorprendentemente, se encontró que los ratones hipo fueron más resistentes a la infección y presentaron una menor sintomatología. A nivel pulmonar la infección pareció seguir un curso similar, dado que en este tejido ratones hipo y no tratados presentaron carga bacteriana similar, daño tisular equivalente e igual cantidad de citoquinas pro- y antiinflamatorias. Sin embargo, los ratones hipo presentaron un mayor número de neutrófilos y células CD11b+ CD11c+MHC-II+ en pulmón a las 48 h post-infección. En lavado broncoalveolar, bazo, sangre y cerebro los ratones hipo presentaron menor carga bacteriana, y en bazo y sangre menor cantidad de algunas citoquinas pro- y anti-inflamatorias. Estos resultados sugieren que los ratones hipo controlan mejor la infección y que la mayoría de ellos logra contener la diseminación bacteriana, evitando la muerte por sepsis. Este trabajo muestra por primera vez que una deficiencia de HTs maternas durante la gestación repercute de manera irreversible en el funcionamiento del sistema inmune de la progenie frente a una infección. Dado que esta repercusión probablemente también ocurre en humanos, se hace importantísimo un control adecuado de los niveles de HTs maternas durante el embarazo. Además, las infecciones respiratorias producidas por S. pneumoniae son frecuentes en niños pequeños y cursan con una respuesta inmune muy potente que genera inflamación y daño tisular. Si bien en este trabajo se encontró que los ratones hipo fueron más resistentes a la infección causada por S. pneumoniae, existe la posibilidad de que la respuesta inflamatoria generada por estos ratones derive en otras complicaciones, o que frente a otros patógenos u otras patologías la respuesta inmune no sea la apropiada, con un desenlace no favorable. Queda por resolver el mecanismo exacto por el cuál una deficiencia de HTs maternas durante la gestación afecta al sistema inmune de la progenie.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas con mención en Genética Molecular y Microbiología)--Pontificia Universidad Católica de Chile), 2015