Characterization of OPA1 disease-related mutations and their effect on mitochondrial fusion dynamics, cristae organization and calcium homeostasis
| dc.contributor.advisor | Eisner Sagüés, Verónica Raquel | |
| dc.contributor.author | Cartes Saavedra, Benjamín Tomás | |
| dc.contributor.other | Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas | |
| dc.date.accessioned | 2020-10-01T12:34:23Z | |
| dc.date.available | 2020-10-01T12:34:23Z | |
| dc.date.issued | 2020 | |
| dc.date.updated | 2020-09-22T21:51:31Z | |
| dc.description | Tesis (Doctor in Biological Sciences, Cell and Molecular Biology mention)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020 | |
| dc.description.abstract | La fusión de la membrana interna mitocondrial y la forma de las crestas mitocondriales son dependientes de la proteína OPA1. Mutaciones en el gen de OPA1 provocan una enfermedad llamada Atrofia Óptica Autosómica Dominante (ADOA), la cual es una de las principales causas de ceguera hereditaria. Los dominios GTPasa y el dominio effector de la actividad GTPasa (GED) son esenciales para el papel de OPA1 en su actidiad de fusión, sin embargo, el papel específico que cumple cada dominio en las funciones de OPA1 aun son aún desconocidos. Interesantemente, pacientes con mutaciones en el domino GTPasa tienen un mayor riesgo de desarrollar síntomas multisistémicos. En este estudio, se analizaron mutaciones de OPA1 en los dominios GTPasa y GED para entender la contribución de cada dominio a la función de la proteína, mediante experimentos con células de pacientes con ADOA or experimentos de ganancia de función en líneas celulares. Las mutantes de OPA1 en el dominio GTPasa y GED mostraron alteraciones diferenciales en la ultraestrcutrua mitocondrial. Además, la presencia de todas las mutantes inhibieron la actividad de fusión de las mitocondrias, sin embargo, algunas mutantes del dominio GTPasa presentaron una red mitocondrial hiperelongada. En este trabajo encontramos que el dominio GED es crucial para una actividad GTPasa adecuada. Sin embargo, el dominio GED, a diferencia del dominio GTPasa, no es requerido para mediar la fusión de las mitocondrias. Además, pesar de que el GED es un dominio de interacción con proteínas, este no sería necesario para formar oligomeros de OPA1. Finalmente, estudiamos el papel de OPA1 y sus dominios en la homeostasis del calcio intracelular, encontrando que la proteína, a través de su dominio GED, cumple un papel importante en la transferencia del calcio desde el Retículo Endoplásmico hacia la mitocondria. En resumen, las mutantes dominio-específicas de OPA1 muestran caracteríticas y funciones diferentes en la ultraestrcutura mitocondrial, acitidad de fusión de las mitocondrias y homeostasis del calcio intracelular, pudiendo ser éstas funciones clave en la severidad y progresión de la enfermedad de ADOA. | |
| dc.description.version | 2022-01-01 | |
| dc.format.extent | 292 páginas | |
| dc.fuente.origen | Autoarchivo | |
| dc.identifier.doi | 10.7764/tesisUC/BIO/46085 | |
| dc.identifier.uri | https://doi.org/10.7764/tesisUC/BIO/46085 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorio.uc.cl/handle/11534/46085 | |
| dc.information.autoruc | Facultad de Ciencias Biológicas ; Eisner Sagüés, Verónica Raquel ; 0000-0002-9458-7150 ; 238175 | |
| dc.information.autoruc | Facultad de Ciencias Biológicas ; Cartes Saavedra, Benjamín Tomás ; 0000-0002-2753-5780 ; 186678 | |
| dc.language.iso | en | |
| dc.nota.acceso | Contenido completo | |
| dc.rights | acceso abierto | |
| dc.subject.ddc | 571.657 | |
| dc.subject.dewey | Biología | es_ES |
| dc.subject.other | Mitocondrias | es_ES |
| dc.subject.other | Proteínas de la membrana | es_ES |
| dc.title | Characterization of OPA1 disease-related mutations and their effect on mitochondrial fusion dynamics, cristae organization and calcium homeostasis | es_ES |
| dc.type | tesis doctoral | |
| sipa.codpersvinculados | 238175 | |
| sipa.codpersvinculados | 186678 |