Function of the Abelson nonreceptor tyrosine kinase 1 during the myogenesis of muscular adult precursors
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Date
2020
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Abstract
La miogénesis y regeneración muscular han sido intensamente investigadas por distintos grupos
en los contextos de la biología celular y la biomedicina regenerativa. El músculo esquelético
posee una tremenda habilidad de regeneración después de un daño, gracias a la presencia de un
grupo de células troncales mononucleadas denominadas Células Satélite (SCs de su nombre en
inglés Satellite Cells). El comportamiento de estas células depende de múltiples factores y vías
de señalización, que finalmente determinan el destino de estas mismas. Se ha demostrado que
una variedad de proteínas como el factor de transcripción Pax7 y los Factores Reguladores de
Miogénesis (MRFs, del inglés Myogenic Regulatory Factors) MyoD y Miogenina resultan
fundamentales para el proceso miogénico y la formación del músculo esquelético. Sin embargo,
aun quedan por definir los mecanismos moleculares que subyacen la regulación de la expresión
y la actividad transcripcional de estos factores durante la miogénesis adulta.
Recientemente se ha descrito que la tirosina quinasa c-Abl participa del proceso de
diferenciación muscular, activando la vía p38α/β MAPK, que a su vez regula diferentes aspectos
de la miogénesis. El silenciamiento de c-Abl mediante el uso de ARN de interferencia inhibe el
proceso de diferenciación de mioblastos C2C12 en cultivo. Además, se ha sugerido que c-Abl
es capaz de regular a la proteína MyoD durante estrés genotóxico, suprimiendo su actividad
transcripcional e inhibiendo la diferenciación de mioblastos. Por otra parte, se ha descrito que
c-Abl promueve la diferenciación muscular dependiendo de su localización sub-celular. A pesar
de lo anterior, se desconoce con exactitud la función de c-Abl en la miogénesis adulta, ni menos
su posible rol sobre la regulación de factores como Pax7 y los MRFs en SCs.
El propósito de este trabajo es determinar si la pérdida de función de c-Abl afecta la capacidad
miogénica de las SCs tanto in vitro como in vivo.
Aquí mostramos que la inhibición y deleción de c-Abl resulta en una disminución en los niveles
del ARN y de la proteína de Pax7, además de la disminución de su actividad transcripcional.
Sorprendentemente, la diferenciación muscular también resultó comprometida. La deleción de
c-Abl en las SCs alteró el correcto proceso de regeneración muscular luego de un daño agudo.
Finalmente, los resultados sugieren fuertemente que Pax7 es fosforilado en residuos tirosina por
c-Abl y que esta regula la progresión miogénica a diferentes niveles, incluyendo la expresión de
Pax7, lo que compromete la función normal de las SCs.
Description
Tesis (Doctor of Biological Sciences mention in Cellular and Molecular Biology)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020