Role of cerebral dopamine neurotrophic factor in endoplasmic reticulum stress.
| dc.contributor.advisor | Andrés Coke, María Estela | |
| dc.contributor.author | Arancibia Radich, Duxan Andrés | |
| dc.contributor.other | Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas | |
| dc.date.accessioned | 2019-12-02T14:52:47Z | |
| dc.date.available | 2019-12-02T14:52:47Z | |
| dc.date.issued | 2019 | |
| dc.description | Tesis (Ph.D. in Biological Sciences with a mention in Cellular and Molecular Biology)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2019 | |
| dc.description.abstract | El factor neurotrófico cerebral dopaminérgico (CDNF) es un péptido de 187 aminoácidos localizado en el retículo endoplasmático de numerosos tipos celulares y conservado evolutivamente. CDNF ejerce un efecto protector sobre las neuronas en modelos celulares y animales de diversas enfermedades neurodegenerativas, pero se desconoce el mecanismo molecular de este efecto. Muchas enfermedades neurodegenerativas se han relacionado con una desregulación de la proteostasis en el retículo endoplásmico. La desregulación de la proteostasis produce estrés reticular lo que gatilla inicialmente la respuesta adaptativa a proteínas mal plegadas y, si el estrés persiste en el tiempo, se inducen vías de señalización relacionadas a la muerte celular o apoptosis. Varios estudios han revelado que una respuesta adaptativa resuelve el estrés de retículo endoplasmático atenuando la síntesis de proteínas, induciendo la expresión de chaperonas y metabolizando las proteínas mal plegadas. En esta tesis, investigamos si CDNF regula la proteostasis del retículo endoplásmico. Con este fin, se determinó la función de CDNF en un modelo de estrés de retículo endoplásmico inducido por Tapsigargina, en células HEK293-T y neuronas hipocampales en cultivo. Se observó que la expresión de CDNF aumentó significativamente la viabilidad de células HEK293-T expuestas a Tapsigargina. Este efecto, correlacionó con aumento de los niveles de proteínas protectoras de la respuesta a proteína mal plegada temprana tales como BiP, ATF4, ATF6 y XBP-1, tanto en las células HEK293-T como en neuronas. Además, la expresión de CDNF redujo los niveles de las proteínas pro-apoptóticas CHOP y caspasa-3 activa. Se determinó que CDNF protege a las células desde el retículo endoplásmico, dado que una versión mutante de CDNF carente de la secuencia de retención en retículo endoplásmico, y por lo tanto secretada, no protegió a las células frente al estrés inducido por Tapsigargina. En conclusión, CDNF regula la proteostasis en retículo endoplásmico induciendo la respuesta a proteína mal plegada adaptativa e inhibiendo las vías pro-apoptóticas activadas por el estrés de retículo endoplásmico. Finalmente, en la última parte de esta tesis se diseñó y construyó un dispositivo molecular de expresión regulada de CDNF, que combina métodos optogenéticos con una plataforma lentiviral. | |
| dc.format.extent | 118 páginas | |
| dc.identifier.doi | 10.7764/tesisUC/BIO/26960 | |
| dc.identifier.uri | https://doi.org/10.7764/tesisUC/BIO/26960 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorio.uc.cl/handle/11534/26960 | |
| dc.language.iso | en | |
| dc.nota.acceso | Contenido completo | |
| dc.rights | acceso abierto | |
| dc.subject.ddc | 612.01575 | |
| dc.subject.dewey | Medicina y salud | es_ES |
| dc.subject.other | Factor neurotrófico cerebral dopaminérgico | es_ES |
| dc.subject.other | Retículo endoplásmico | es_ES |
| dc.title | Role of cerebral dopamine neurotrophic factor in endoplasmic reticulum stress. | es_ES |
| dc.type | tesis doctoral | |
| sipa.codpersvinculados | 74858 |