Mímica vasculogénica presenta una arquitectura interna diferente de vasos sanguíneos y requiere de la señalización de la matriz extracelular para su formación.
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Date
2019
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Abstract
La presencia de una vía de perfusión en ausencia de células endoteliales, conocida como mímica
vasculogénica (VM), se correlaciona fuertemente con una baja sobrevida de pacientes. Se ha
reportado que la VM no puede ocurrir en ausencia de matriz extracelular (ECM), sin embargo,
los mecanismos por los cuales las células tumorales pueden crear estas estructuras en ausencia
de células endoteliales siguen siendo desconocidos. Actualmente no existe ningún modelo in
vitro estandarizado para el estudio de VM, y la mayoría de las publicaciones en la literatura
reportan estructuras que no corresponden a VM. En esta tesis, utilizando un modelo in vitro
estandarizado, buscamos comprender y diferenciar el proceso de VM de angiogénesis y estudiar
si la señalización a través de la ECM es esencial para el proceso de iniciación de VM.
Utilizamos microscopía confocal y reconstrucción con IMARIS / ZEN 2012 para demostrar que
las células cancerígenas pueden crear una red tubular en líneas celulares de cáncer y cultivos
primarios de cáncer de ovario y gastico. El uso de Matrigel y matrices 3D que contenían
proteínas únicas, permitieron descifrar las proteínas de la matriz extracelular involucradas en la
formación de VM. Las vías intercelulares se resolvieron utilizando inhibidores químicos.
Nuestros resultados indican que VM solo ocurre cuando las células se cultivan en cultivo 3D y
solo el 23% de los cultivos primarios de cáncer son capaces de realizar este proceso. La
presencia de laminina 1 es suficiente para desencadenar la formación de estructuras tubulares y
esto puede implicar que la señalización por integrinas, así como las metaloproteasas (MMP)
pueden tener un rol fundamental. Las vías de señalización de FAK y PI3K/AKT son necesarias
para formar estructuras tubulares funcionales.
En resumen, demostramos que VM posee una estructura diferente a los vasos sanguíneos de
angiogénesis. Laminina 1, un componente de la ECM, puede promover el proceso de VM, el
cual además involucra la señalización de objetivos potenciales de la ruta PI3K. Como la VM se
asocia con una reducción en la supervivencia del paciente, el esclarecimiento de los mecanismos
de formación puede brindar nuevas terapias contra el cáncer.La presencia de una vía de perfusión en ausencia de células endoteliales, conocida como mímica
vasculogénica (VM), se correlaciona fuertemente con una baja sobrevida de pacientes. Se ha
reportado que la VM no puede ocurrir en ausencia de matriz extracelular (ECM), sin embargo,
los mecanismos por los cuales las células tumorales pueden crear estas estructuras en ausencia
de células endoteliales siguen siendo desconocidos. Actualmente no existe ningún modelo in
vitro estandarizado para el estudio de VM, y la mayoría de las publicaciones en la literatura
reportan estructuras que no corresponden a VM. En esta tesis, utilizando un modelo in vitro
estandarizado, buscamos comprender y diferenciar el proceso de VM de angiogénesis y estudiar
si la señalización a través de la ECM es esencial para el proceso de iniciación de VM.
Utilizamos microscopía confocal y reconstrucción con IMARIS / ZEN 2012 para demostrar que
las células cancerígenas pueden crear una red tubular en líneas celulares de cáncer y cultivos
primarios de cáncer de ovario y gastico. El uso de Matrigel y matrices 3D que contenían
proteínas únicas, permitieron descifrar las proteínas de la matriz extracelular involucradas en la
formación de VM. Las vías intercelulares se resolvieron utilizando inhibidores químicos.
Nuestros resultados indican que VM solo ocurre cuando las células se cultivan en cultivo 3D y
solo el 23% de los cultivos primarios de cáncer son capaces de realizar este proceso. La
presencia de laminina 1 es suficiente para desencadenar la formación de estructuras tubulares y
esto puede implicar que la señalización por integrinas, así como las metaloproteasas (MMP)
pueden tener un rol fundamental. Las vías de señalización de FAK y PI3K/AKT son necesarias
para formar estructuras tubulares funcionales.
En resumen, demostramos que VM posee una estructura diferente a los vasos sanguíneos de
angiogénesis. Laminina 1, un componente de la ECM, puede promover el proceso de VM, el
cual además involucra la señalización de objetivos potenciales de la ruta PI3K. Como la VM se
asocia con una reducción en la supervivencia del paciente, el esclarecimiento de los mecanismos
de formación puede brindar nuevas terapias contra el cáncer.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas mención Ciencias Fisiológicas)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2019