Role of Interleukin-10 in the modulation of the airway immune response during lung bacterial infection
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Date
2018
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Abstract
En la actualidad, las neumonías bacterianas son una de las principales causas de muerte en niños y personas de la tercera edad. Dos tipos de neumonía han sido descritas: Aquellas adquiridas en la comunidad y aquellas asociadas a ambientes intra-hospitalarios. Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos (typo de secuencia 258) es un importante agente etiológico de neumonía asociada a hospitales. La relevancia de esta bacteria se encuentra en aumento constante debido a su capacidad de establecer infecciones crónicas, las que se caracterizan por repetidos episodios de septicemias. En esta tesis, hemos evaluado la capacidad de KP35, un aislado clínico de K.pneumoniae ST258 resistente a carbapenémicos, de resistir a la actividad anti-bacteriana mediada por neutrófilos y monocitos, los cuales han sido previamente descritos como actores principales en la inmunidad contra K. pneumoniae en el pulmón. Resultados previamente publicados describen el reclutamiento temprano de células Myeloides supresoras monocíticas (M-MDSCs) al tejido pulmonar durante una neumonía causada por KP35. En esta tesis, hemos aportado evidencia concluyente que describe la gran capacidad de MDSCs derivadas de medula ósea (BM-MDSCs) de suprimir la actividad de neutrófilos cuando estos son infectados con K. pneumoniae en condiciones in vitro. A continuación, evaluamos si el reclutamiento temprano de estas células durante una neumonía causada por KP35 impiden la correcta eliminación de esta bacteria en el tejido pulmonar. Nuestros datos, demuestran que M-MDSCs reclutadas el pulmón producen activamente la citoquina anti-inflamatoria Interleuquina-10 (IL-10), la que es necesaria para modular la eliminación de KP35, reducir el daño pulmonar y finalmente permitir la supervivencia del hospedero. La transferencia de MDSCs derivadas de médula ósea a ratones incapaces de producir IL-10, los cuales son altamente susceptibles a KP35, logró mejorar la capacidad de estos de eliminar KP35 en el pulmón y a su vez incrementó notablemente la supervivencia de estos ratones. Por otra parte, Streptococcus pneumoniae es uno de los agentes etiológicos más importantes de neumonía adquirida en la comunidad. Distintos artículos científicos sugieren que la alta inflamación y daño pulmonar asociado a la infección facilitan la diseminación bacteriana al torrente sanguíneo y a otros órganos. En esta tesis hemos evaluado el rol de IL-10 durante una neumonía neumocócica. Al igual que durante la infección causada por KP35, la producción de IL-10, modula el daño pulmonar y mejora la supervivencia del hospedero. De manera interesante, durante la ausencia de IL-10 existe una mayor capacidad del hospedero de eliminar S. pneumoniae de los pulmones y evitar su diseminación, lo cual podría estar relacionado con un mayor número de neutrófilos en tejido pulmonar. Dada esta notable diferencia en el número de neutrófilos, procedimos a caracterizar la población de estas células en el pulmón. En esta tesis describimos la existencia de dos sub-poblaciones de neutrófilos, los cuales llamamos N1 y N2. Estas sub-poblaciones se diferencian entre sí en tamaño, granularidad y expresión de marcadores de activación y madurez. Realizamos también una caracterización funcional y evaluamos la capacidad de estas células de producir IL-10. Nuestros resultados muestran un aumento en la producción de IL-10 por parte de neutrófilos totales. Mas aún, esta producción es totalmente aportada por la sub-población N2 y no por la N1. En resumen, en esta tesis aportamos importante evidencia referente, por un lado a la capacidad de K. pneumoniae resistente a carbapenémicos de evadir la eliminación mediada por elementos clave de la respuesta inmune innata. Por otro lado, nuestros mieloides en la supervivencia del hospedero durante dos modelos de neumonía bacteriana: K. pneumoniae y S. pneumoniae.
Description
Tesis (Doctor in Biological Sciences, mention Molecular Genetics and Microbiology)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2018