Rol del receptor de KDEL en la formación y función de la sinapsis inmune en Linfocitos B
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Date
2022
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Abstract
La interacción de los linfocitos B con los antígenos inmovilizados desencadena la formación de una sinapsis inmune (SI), caracterizada por un fenotipo polarizado que involucra un remodelamiento dinámico del citoesqueleto de actina, así como el reclutamiento del centrosoma y lisosomas al sitio de encuentro del antígeno. La participación y el procesamiento de antígenos en los linfocitos B aumentan la biosíntesis y el transporte de moléculas de MHC-II desde el retículo endoplásmico (RE) al aparato de Golgi. Datos de nuestro laboratorio señalan que el aparato de Golgi se localiza de cerca al IS tras la activación, sugiriendo que las proteínas de esta vía se concentran y liberan en este dominio de la SI. Una mayor demanda de la vía secretora genera un desequilibrio entre el RE y el Golgi, el cual es resuelto por el receptor de KDEL (KDELR), que permite la recuperación de proteínas del Golgi al RE. El tráfico del KDELR está asociado a la señalización rio abajo de quinasas de la familia Src, que además activan proteínas como Arp2/3 para promover la polimerización de actina. Las mutaciones en KDELR generan linfopenia y alteran el desarrollo de las células B y la activación de las células T, lo que sugiere que KDELR podría regular la formación y función del IS en las células B para promover su activación eficiente. Para probar esta hipótesis, proponemos estudiar el papel del KDELR en la remodelación del citoesqueleto de actina, la captura de antígenos, su procesamiento y presentación por los linfocitos B.
Nuestros resultados muestran que tras la activación de las células B, el KDELR cambia su localización del Golgi al ER. Los linfocito B silenciados para el KDELR o que expresan una mutación del receptor muestran una remodelación citoesquelética de actina alterada en el IS, como se destaca por los defectos en su capacidad de estiramiento de membrana en respuesta al antígeno inmovilizado. Además, estas células muestran defectos en la polarización de lisosomas al IS, lo que conduce a una extracción y presentación deficiente de antígenos inmovilizados.
En conclusión, KDELR controla la formación de SI regulando el remodelamiento y estiramiento de la membrana sináptica dependiente del citoesqueleto de actina, promoviendo el reclutamiento estable de lisosomas para facilitar la extracción del antígeno. Nuestros resultados destacan una novedoso mecanismo celular sobre cómo los cambios en la vía secretora se acoplan a la formación de SI durante la activación de los linfocitos B.
Description
Tesis (Doctora en Ciencias Biológicas mención Biología Celular y Molecular)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2022