Rol de la aldosterona en la adipogénesis y disfunción del adipocito en la obesidad.
Loading...
Date
2020
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial. El aumento de la morbilidad se
asocia con el síndrome metabólico, con cambios que se manifiestan en la presión arterial alta, diabetes tipo 2,
hipercolesterolemia, estado subclínico proinflamatorio-pre-trombótico, aumento del tejido adiposo central y
activación del eje RAAS (sistema renina -angiotensina-aldosterona). El tejido adiposo ahora se considera un
órgano endocrino, no simplemente un depósito de energía, capaz de influir en el sistema inmunitario y el
equilibrio energético a través de adipoquinas como la interleucina 6 y la proteína de unión a los ácidos grasos
4. La adipogénesis o crecimiento del tejido adiposo en respuesta a una mayor nutrición y factores hormonales
es un punto clave en el estudio de la disfunción adipogénica y se caracteriza por 4 etapas; 1. hiperplasia o
proliferación celular, 2. compromiso genético, caracterizado por un aumento de C / EBPβ y PPARγ, 3.
expansión clonal y 4. diferenciación celular o hipertrofia con una mayor expresión de la maquinaria metabólica
para la diferenciación, como la hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (HSD11B1 ), estearoil-CoA-desaturasa
1, transportador de glucosa 4 (GLUT4), proteína de unión a ácidos grasos 4 (FABP4) y Perilipina entre otros.
El cortisol, una hormona de respuesta al estrés, es uno de los efectores adipogénicos mediados en los adipocitos
por el receptor de glucocorticoides (GR) y / o el receptor de mineralcorticoides (MR). Sin embargo, la acción
prolongada inhibe la adipogénesis en etapa tardía. Por otro lado, la aldosterona mineralocorticoide que regula
el equilibrio renal hidro-salino, también está presente en los adipocitos donde actúa a través del MR. En ambos
modelos, animales de obesidad y en pacientes obesos humanos, se ha demostrado que el aumento de peso
también se acompaña de un aumento en los niveles de aldosterona. Además, se informa que aldosterona se
requiere durante la etapa de diferenciación de adipocitos, aumentando la expresión de los llamados marcadores
tardíos y la actividad enzimática (como G3PDH) involucrada en el metabolismo de los lípidos. Además, la
aldosterona puede activar el sistema inmunitario, lo que resulta en la secreción por el adipocito de citoquinas
proinflamatorias como la proteína quimioatractante de macrófagos 1 (MCP-1) y el inhibidor del factor
protrombótico del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Hipótesis: las concentraciones plasmáticas de
aldosterona inducidas por la obesidad promueven la hiperplasia preadipocitaria, retrasan el compromiso
adipogénico y favorecen la hipertrofia y disfunción de los adipocitos. Objetivos: evaluar los efectos de la
aldosterona en las etapas de la adipogénesis: hiperplasia, compromiso genético, expansión clonal e
hipertrofia en la obesidad utilizando el modelo de células humanas SW-872 y un modelo animal C56BL6
/ J de obesidad inducida por la dieta con tratamiento de eplerenona, un antagonista selectivo de la MR.
Nuestros resultados indican que la aldosterona a una concentración fisiológica actúa como un regulador
negativo de los procesos proadipogénicos, aumentando la hiperplasia, disminuyendo la detención y el
compromiso, modulando C/EBPβ y PPARγ y HSD11B1. La aldosterona actúa como un regulador durante la
diferenciación, aumentando la incorporación de triglicéridos regulando el ARNm de FABP4 y GLUT4. La
aldosterona a concentraciones suprafisiológicas (10nM) promovió el compromiso de los adipocitos aumentando
C/EBPβ y PPARγ y HSD11B1 y aumentando considerablemente la incorporación de triglicéridos y la
hipertrofia de los adipocitos, regulando negativamente el ARNm de FABP4. El antagonista de MR, eplerenona,
redujo los efectos de la aldosterona de manera diferencial con respecto a la concentración de aldosterona. En
nuestro modelo animal, los ratones alimentados con una dieta alta en grasas mostraron aumentos significativos
en los niveles de aldosterona y renina en plasma con activación sistémica del eje RAAS, en comparación con
los animales alimentados con una dieta estándar. Además, en conjunto se observó aumento de peso,
desregulación del manejo del azúcar, esteatosis hepática e hipertrofia del tejido adiposo visceral, con un
aumento en la expresión de CYP11B2 y de moléculas relacionadas con el eje RAAS. Los marcadores de
inflamación de IL-6 y MCP1 y la función grasa como los receptores de adiponectina, SDC1, FABP4 y GLUT4
en la grasa visceral también aumentaron con la obesidad. Los efectos generados por la obesidad fueron
revertidos parcialmente por la presencia de eplerenona, lo que demuestra que la MR, y potencialmente la
aldosterona, tienen un papel fisiológico y patológico en la disfunción del tejido adiposo visceral durante la
obesidad. Dado que la génesis de los múltiples factores de riesgo para el síndrome metabólico (como resistencia
a la insulina, diabetes, hipertensión, dislipidémia, obesidad central e inflamación) convergen en el tejido adiposo
visceral, el manejo de la producción de aldosterona o el antagonismo de la MR pueden en el futuro proporcionar
intervenciones farmacéuticas efectivas que conduzcan a una mejor calidad de vida y una menor mortalidad.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas mención Ciencias Fisiológicas)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020