Restoration of nNOS\03BC function in the MDX mouse model of Duchenne muscular distrophy.

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dc.contributor.advisorFroehner, Stanley C.
dc.contributor.authorRebolledo López, Daniela Victoria
dc.contributor.otherPontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
dc.date.accessioned2013-11-11T20:47:52Z
dc.date.available2013-11-11T20:47:52Z
dc.date.issued2013
dc.descriptionTesis (Doctor en Ciencias Biológicas, mención en Biología Celular y Molecular)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2013
dc.description.abstractLa Óxido Nítrico Sintasa Neuronal (nNOS) es una enzima regulada por Ca2+/calmodulina que sintetiza óxido nítrico (ON) desde L-arginina. Existen al menos 4 variantes de splicing para nNOS. nNOS\03BC es una isoforma que posee un inserto de 34 aminoácidos y que es específicamente expresada en músculo esquelético y cardiaco. En el músculo normal, nNOS\03BC se localiza principalmente en el lado citosólico de la membrana plasmática, el sarcolema, por unión a \03B1-sintrofina, un miembro del complejo glicoproteico asociado a la distrofina (DGC). La localización sarcolemal de nNOS\03BC es crítica para oponerse a la vasoconstricción simpática y mantener un flujo sanguíneo apropiado a los músculos activos durante el ejercicio. La expresión, localización sarcolemal y/o la señalización de nNOS\03BC se encuentran alteradas en varias enfermedades neuromusculares, incluyendo la distrofia muscular de Duchenne (DMD). DMD es un desorden devastador ligado al cromosoma X que comienza en la niñez con dificultad para caminar y correr; progresa con la pérdida de la capacidad ambulatoria en la adolescencia temprana, seguido por perdida de la función de brazos, tronco, y fallas cardiacas y respiratorias. La muerte es común en la adultez temprana. DMD, y el desorden alélico menos severo, la distrofia muscular de Becker, se producen por mutaciones en el gen de la distrofina. En éstas y otras distrofias musculares, existe una necesidad crítica y urgente por tratamientos seguros y eficaces para disminuir la progresión de la enfermedad. Tales terapias reducirán la carga de la enfermedad, mejorarán la calidad de vida y otorgarán tiempo hasta que los tratamientos que se dirigen al defecto genético primario estén totalmente desarrollados, sean económicamente alcanzables y ampliamente distribuidos.
dc.description.abstractNosotros hipotetizamos que nNOS\03BC es un importante modulador de la función muscular, y que la pérdida de nNOS\03BC contribuye a la patogénesis de enfermedades neuromusculares, incluyendo DMD. Postulamos que la expresión de un transgen para nNOS\03BC mejoraría la función muscular en el ratón mdx, modelo de DMD, y que el grado de mejora de la patología distrófica depende de la localización de nNOS\03BC. Hemos generado, usando inyección pronuclear, ratones transgénicos que expresan nNOS\03BC o nNOS\03BC-RAS, un constructo modificado que permite la localización sarcolemal a pesar de la ausencia de distrofina. Estos transgénicos han sido cruzados en el background del ratón mdx, donde el efecto en la función muscular fue evaluado en diafragma y en el músculo Tibial anterior. Experimentos funcionales indican que nNOS\03BC localizado en el sarcolema, pero no nNOS\03BC citosólico, disminuye la fatiga muscular y el daño inducido con contracciones excéntricas en el músculo esquelético. Por otro lado, la sobre-expresión de nNOS\03BC en el citoplasma podría llevar a aumentar la susceptibilidad a la fatiga en el diafragma. Nuestra caracterización sugiere que un aumento en la regeneración, un posible desplazamiento en los tipos de fibras hacia fibras menos fatigables, y la recuperación de algunos miembros del DGC en el sarcolema, están entre los efectos que median la mejora de la función muscular.
dc.format.extent76 hojas
dc.identifier.doi10.7764/tesisUC/BIO/2886
dc.identifier.urihttps://doi.org/10.7764/tesisUC/BIO/2886
dc.identifier.urihttps://repositorio.uc.cl/handle/11534/2886
dc.language.isoen
dc.nota.accesoContenido completo
dc.rightsacceso abierto
dc.subject.ddc620
dc.subject.deweyIngenieríaes_ES
dc.subject.otherÓxido nítrico síntasa.es_ES
dc.subject.otherDistrofia muscular de Duchenne.es_ES
dc.titleRestoration of nNOS\03BC function in the MDX mouse model of Duchenne muscular distrophy.es_ES
dc.typetesis doctoral
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