The role of synaptic and extrasynaptic NMDA receptors imbalance and mitochondrial permeability in hit-induced brain trauma
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Date
2023
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Abstract
Los receptores del tipo N-metil-D-Aspartato (NMDA) son actores moleculares clave tanto en procesos de plasticidad sináptica como en mecanismos de muerte neuronal en el cerebro, incluyendo el hipocampo. Se distribuyen en regiones sinápticas y extrasinápticas gatillando diferentes vías de señalización. La actividad de los receptores NMDA extrasinápticos está asociada a disfunción mitocondrial a través de la entrada excesiva de calcio in vitro. Por otro lado, el trauma cerebral es el daño cerebral generado por fuerzas externas, siendo el trauma leve la forma más común de trauma cerebral. Diversos mecanismos de daño neuronal han sido descritos para el trauma leve incluyendo la función alterada de receptores NMDA y el deterioro
en la función bioenergética de las mitocondrias. Aquí, se evaluó la relación directa entre el aumento en la actividad de receptores NMDA extrasinápticos y la sobrecarga de calcio mitocondrial y consecuente disfunción mitocondrial en un contexto de trauma cerebral in vivo. Para esto, se utilizó un modelo de trauma cerebral leve en ratones que consiste en el impacto de una bola de acero acelerada por gravedad en la zona frontal de la cabeza del animal. Todos los estudios fueron llevados a cabo en el hipocampo, región subcortical del cerebro no directamente expuesta al trauma. A pesar de que la actividad de los receptores NMDA no pudo ser evaluada directamente, se encontró un aumento en los niveles de glutamato extracelular, así como también un aumento en los niveles nucleares de FoxO3a, un factor de transcripción modulado por la actividad de receptores NMDA extrasinápticos, sugiriendo una mayor actividad de estos receptores. Utilizando mitocondrias aisladas del hipocampo, los efectos del trauma cerebral leve en las mitocondrias fueron caracterizados. Se encontró una disminución en el potencial de membrana mitocondrial, así como un aumento en los niveles intra-mitocondriales de calcio, sugiriendo disfunción mitocondrial. Por otro lado, se encontró también un aumento en los niveles proteicos de MICU3, y aumento en los niveles proteicos y la actividad de NCLX. Para relacionar directamente las alteraciones de los receptores NMDA y las alteraciones mitocondriales, se realizó la inhibición farmacológica de los receptores NMDA extrasinápticos con Memantina a una dosis de 10 mg/kg por 6 días en el modelo de trauma cerebral leve usado. El tratamiento con Memantina no fue capaz de contrarrestar los cambios mitocondriales inducidos por el trauma cerebral leve, pero sí produjo cambios mitocondriales por sí solo. Los resultados sugieren tanto una alteración en la señalización de los receptores NMDA luego del trauma leve, así como también signos de disfunción mitocondrial. Sin embargo, los resultados también sugieren que las células del hipocampo responden al trauma leve aumentando los niveles de NCLX para aminorar el daño mitocondrial y evitar la muerte celular. Queda aún por
dilucidar el rol que juegan los receptores NMDA extrasinápticos en los cambios mitocondriales observados. Esta es la primera vez que se estudian los cambios en el manejo mitocondrial del calcio en el trauma cerebral, y es además la primera vez que se documenta la regulación de NCLX en neuropatología aguda como el trauma cerebral.
Description
Tesis (Ph.D. in Biological Sciences degree with a mention in Cellular and Molecular Biology)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2023