Insulin-like growth factor 2 promotes ovarian cancer growth and resistance to traditional chemotherapy.

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2014
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Cáncer de ovario sigue siendo la enfermedad ginecológica más mortal en el mundo con relativamente pocos avances en su tratamiento. El conocimiento limitado de sus orígenes moleculares y la ausencia de síntomas claros llevan a un diagnóstico tardío que resulta en una enfermedad avanzada y un mal pronóstico en los primeros cinco años. Aunque la cirugía inicial y el tratamiento con quimioterapia reducen la patología, a menudo la enfermedad recurre y frecuentemente se desarrolla resistencia a la quimioterapia. La vía de señalización del factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF) esta involucrada con varios tipos de cáncer y la expresión aumentada de IGF2 podría estar asociada con baja supervivencia en mujeres con cáncer de ovario. En este estudio, buscamos determinar el rol de IGF2 en el crecimiento y quimioresistencia de cáncer de ovario. Observamos que Taxol, una quimioterapia estándar típicamente administrada a pacientes con cáncer de ovario, induce el aumento en la expresión de IGF2 en dos líneas celulares de cáncer de ovario. Similarmente, líneas celulares resistentes a múltiples agentes estabilizantes de microtubulos también mostraron un aumento en los niveles de expresión de IGF2. La inhibición de la vía de señalización de IGF con un inhibidor de molécula pequeña o con el knockdown del mRNA de IGF2 sensibilizaron las células a Taxol, tanto en cultivo celular como en xenografts. Inmunohistoquímica de muestras de cáncer de ovario mostraron una correlación significativa entre una alta expresión de IGF2, estado avanzado, grado del tumor y disminuida supervivencia libre de enfermedad. Análisis de los datos de mRNA de The Genome Cancer Atlas de cáncer de ovario seroso también reveló una correlación significativa entre altos niveles de mRNA de IGF2 y la reducida supervivencia libre de progresión y general. Cuando IGF2 fue sobreexpresado constitutivamente en una línea celular de cáncer de ovario, se observó un aumento en el crecimiento de xenograft comparado con la línea celular parental control transfectada. Junto con esta aumento en crecimiento, había un aumento en la presencia de neutrófilos infiltrantes en los xenografts de IGF2-sobreexpresado. Además, observamos que una línea celular humana de precursor neutrofílico migraba significativamente mas hacia el medio condicionado de la línea HEY con sobreexpresión de IGF2 in vitro. Estos resultados sugieren un rol importante de IGF2 en el crecimiento tumoral y en la respuesta a quimioterapia estándar en cáncer de ovario, así como un potencial nuevo blanco para el tratamiento preciso de ciertos tumores de ovario.
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Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas, mención en Ciencias Fisiológicas)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2014
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