3.02 Tesis doctorado

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Browsing 3.02 Tesis doctorado by Subject "570"

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    Effect of Charcot Marie Tooth causing Mitofusin-2 mutations in the mitochondrial fusion and fission balance
    (2023) Lagos Quiñones, Daniel Alejandro; Eisner Sagüés, Verónica Raquel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
    Las mitocondrias son organelos altamente dinámicos, mediado por procesos de fusión y fisión. Si bien se conocen los mecanismos moleculares que regulan casa proceso, se desconoce la maquinaria que media el equilibrio entre ellos. Las mutaciones en la proteína de fusión mitocondrial MFN2 se asocian al desarrollo Charcot Marie-Tooth 2A, una enfermedad neurodegenerativa de neuronas motoras. Estas mutantes de MFN2 alteran la morfología mitocondrial. Se desconoce si mutaciones de Mfn2 pueden afectar directamente la fisión mitocondrial. Nosotros evaluamos el efecto de mutantes de MFN2 que causan CMT2A en el equilibrio de fusión y fisión, y el metabolismo oxidativo. Estudiamos fibroblastos de piel derivados de individuos control y pacientes con CMT2A que portaban las mutantes MFN2-L248H o MFN2-M376V, además de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) WT que expresan de manera aguda o estable cada mutante. Evaluamos la morfología y los eventos de fusión y fisión mitocondrial mediante microscopía confocal en células vivas. Se estudiaron los niveles de proteínas de fusión y fisión, la tasa de consumo de oxígeno (OCR), la tasa de acidificación extracelular (ECAR) y subunidades de los complejos de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Los fibroblastos derivados de pacientes y células MEF WT que portan mutaciones L248H y M376V muestran una inhibición de la dinámica de fusión, asociado a alteración en los niveles de proteínas de fusión. Pero, MFN2-L248H determina una morfología mitocondrial hiperelongada opuesta a la fragmentación en las células que expresan MFN2-M376V. Consistentemente, MFN2-L248H indujo inhibición de la fisión, y aumento en pDrp1-Ser637 (anti-fisión). Las células que expresan MFN2-M376V muestran niveles aumentados de la forma pro-fisión de Drp1 (pSer616). Finalmente, las células MFN2-L248H muestran un aumento de OCR, pero caída en complejos de OXPHOS. M376V induce un aumento de ECAR, lo que sugiere un metabolismo más glicolítico. Por lo tanto, las mutaciones de MFN2 causantes de CMT2A alteran la dinámica de fisión mitocondrial, sumado a los defectos en fusión, que alteran en el metabolismo oxidativo de manera particular. Nuestro trabajo devela un nuevo mecanismo que puede contribuir a la fisiopatología de CMT2A.
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    Intra-arc tectonics in the southern Andes : constraints from combined field geology and crustal seismicity.
    (2018) Sielfeld Corvalán, Gerd Gustav; Cembrano, José; Lange, Dietrich; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
    En cadenas volcánicas activas existe una fuerte interacción entre deformación y volcanismo. El objetivo de esta tesis es precisar los mecanismos mediante los cuales la tectónica de largo plazo y la deformación frágil actual en la corteza se encuentran acopladas. También se busca comprender como la arquitectura y campos de estrés resultantes pueden direccionar la actividad volcánica e hidrotermal. Para lograr esto, estudié la deformación de largo y corto plazo en un contexto de subducción, utilizando el arco magmático de los Andes del Sur como laboratorio natural. En la región del intra-arco andino, la arquitectura cortical es dominada por fallas paralelas al margen (e.g. Sistema de Fallas Liquiñe-Ofqui, SFLO) y fallas transversales al margen (FTA, Fallas transversales a los Andes). Estas fallas corticales de larga vida se encuentran en asociación espacial y temporal con el loci de la circulación y emplazamiento de geofluidos. La relación causal entre estos elementos geológicos ha sido largamente estudiada, no obstante aún quedan interrogantes científicas sin responder con respecto al rol que estos sistemas de fallas cumplen en el desarrollo del volcanismo y actividad geotermal. ¿Cómo interactúan estas fallas y cómo esa interacción contribuye al desarrollo de permeabilidad precediendo el volcanismo y actividad geotermal? ¿Implica acaso esta relación causal un ciclo termo-mecánico retroalimentado tanto a escala de la cadena volcánica como a la escala de un complejo volcánico? La naturaleza de la deformación frágil en fallas y fracturas fue examinada usando (1) técnicas de sismicidad cortical para una perspectiva geológicamente instantánea a escala regional, y (2) análisis estructural de fallas y fracturas hidráulicas (e.g. diques y fisuras volcánicas) exhumadas para un enfoque de largo plazo a escalas del basamento y volcán. La perspectiva instantánea a escala regional consistió en monitorear la sismicidad cortical en el intra-arco por un lapso de 16 meses (i.e. un breve instante en tiempo geológico) mediante una red de 34 estaciones sismológicas cubriendo una franja de 200 km de largo en la Zona Volcánica Sur (38°S-40°S). La región de estudio incluye segmentos del SFLO y FTA, y también estratovolcanes como Llaima, Lonquimay y Villarrica. Un total de 356 eventos sísmicos corticales fueron identificados con magnitudes entre Mw 0.6 y Mw 3.6. Los hipocentros ocurren en los primeros 40 km de profundidad, demarcando la capa sismogénica cortical con una geometría convexa vista en sección. Esta última se caracteriza por tener aproximadamente 12 km de espesor y sismicidad relativamente alta en la zona de intra-arco. En esta zona, los mecanismos focales indican fallamiento de rumbo y de slip oblicuo consistentes con un eje de estrés máximo orientado ENE-WSW para el campo lejano y compartimentalización local del campo de estrés. En cambio, el enfoque geológico de largo plazo a escalas de basamento y volcán (2) fue conducido mediante levantamientos de campo en el estratovolcán Callaqui (SVC) y el complejo volcánico Tatara-San Pedro Pellado (CTSPP). Los resultados de análisis geométrico en diques y morfométrico en centros eruptivos menores del SVC resultan en un modelo consistente de propagación de diques y erupciones menores siguiendo una estructura transtensional tipo fracturaalada de orientación ENE. Tal geometría implica extensión local dominante con un componente de rumbo durante el proceso de construcción del volcán entre el Pleistoceno tardío y el Holoceno. En el CTSPP, el análisis estructural de datos de deslizamiento en fallas y de la geometría de diques permite la identificación de una zona de daño de interacción transtensional orientada ENE. Esta se encuentra limitada al oeste por fallamiento sísmico paralelo al margen en la Falla El Melado y al este, por fallamiento de rumbo en las fallas La Plata y Los Cóndores (aquí definidas). La zona de daño de interacción acomoda slip oblicuo con un gran componente de extensión donde tiene lugar el locus del volcanismo y actividad geotermal del CTSPP. En resumen, los resultados de esta tesis indican que el fallamiento activo en la región de intra-arco es consistente con la geometría y cinemática de fallas de larga vida favoreciendo la migración de geofluidos a lo largo de dominios transtensivos locales. La mayor tasa de sismicidad cortical ocurre en el intra-arco, donde se esperan gradientes geotermales elevados y donde la capa sismogénica es más delgada (<12 km) en comparación a las regiones de antearco y trans-arco. La observación sugiere que gradientes geotermales elevados dan lugar a porciones más delgadas de corteza frágil, la cual, en consecuencia, es mecánicamente más fácil de (re)fracturar. Más aún, la sismicidad revela información detallada del modo en que la deformación continua se acomoda en fallas corticales de orientación y cinemática diversa. También, se documenta como la deformación es compartimentalizada en fallas a lo largo del intra-arco de los Andes del sur, regidas por mecanismos de stick-slip. En conclusión, la interacción de deslizamientos entre fallas favorece el desarrollo de zonas de daño y aumento de permeabilidad en fallas híbridas y fracturas extensionales óptimamente orientadas. Los datos sismológicos y de campo contenidos en esta tesis contribuyen al entendimiento del rol tectónico de las fallas paralelas al margen y FTA en procesos de migración de magmas en la corteza alta. Estos resultados son cruciales para el perfeccionamiento de estrategias de exploración geotermal y evaluación del peligro sísmico.