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Adult vascular dysfunction in foetal growth-restricted guinea-pigs is associated with a neonate-adult switching in Nos3 DNA methylation
(2019) Krause Leyton, Bernardo; Penaloza, E.; Candia, A.; Canas, D.; Hernandez, C.; Arenas Menéndez, German Alberto; Peralta-Scholz, M.J.; Valenzuela, R.; Garcia-Herrera, C.; Herrera, E.A.
Arginase-2 is cooperatively up-regulated by nitric oxide and histone deacetylase inhibition in human umbilical artery endothelial cells
(2016) Krause Leyton, Bernardo; Hernández, C.; Caniuguir, A.; Vásquez Devaud, P.; Carrasco Wong, I.; Uauy, Ricardo; Casanello Toledo, Paola Cecilia
Arginase-endothelial nitric oxide synthase imbalance contributes to endothelial dysfunction during chronic intermittent hypoxia
(2015) Krause Leyton, Bernardo; Del Rio, Rodrigo; Moya, Esteban A.; Marquez Gutiérrez, Mónica; Casanello Toledo, Paola Cecilia; Iturriaga Agüera, Rodrigo
Assessment of in vivo fetal growth and placental vascular function in a novel intrauterine growth restriction model of progressive uterine artery occlusion in guinea pigs
(2016) Krause B.; Herrera, E.; Alegría, R.; Farías Jofré, Marcelo Enrique; Díaz López, F.; Hernández, C.; Uauy, Ricardo; Regnault, T.; Casanello Toledo, Paola Cecilia; Krause Leyton, Bernardo
Cardiovascular responses to acute hypoxemia in low altitude(LA)and high altitude (HA) fetal sheep (FS)
(2006) Ebensperger, G.; Herrera, E.A.; Ebensperger González, Roberto Alejandro; Riquelme, R.A.; Sanhueza, E.M.; Krause Leyton, Bernardo; Galvez, P.; Valdez, E.; Llanos, A.J.
Conceptos generales de epigenética: proyecciones en pediatría
(2016) Krause Leyton, Bernardo; Castro Rodríguez, José Antonio; Uauy, Ricardo; Casanello Toledo, Paola Cecilia
La asociación entre factores ambientales presentes durante el desarrollo embrionario/fetal y enfermedades que puedan presentarse durante la vida representa un campo de creciente interés. En este contexto la evidencia actual apoya fuertemente que alteraciones en el crecimiento intrauterino y durante los primeros años de vida presentan una fuerte influencia en el riesgo de padecer enfermedades crónicas que en muchos casos pudiera ser mayor que la carga genética del paciente. La persistencia y reproducibilidad de los fenotipos asociados a alteraciones en el desarrollo temprano sugieren la participación de mecanismos moleculares que registran dichas modificaciones (i.e. mecanismos epigenéticos) generando una «reprogramación» celular y fisiológica. Esta revisión es la introducción a una serie de 5 artículos en torno a la participación de los mecanismos epigenéticos en el desarrollo de enfermedades crónicas (i.e. cardiovasculares, metabólicas, asma/alergias y cáncer) y su relación con el origen de dichas enfermedades en etapas tempranas del desarrollo. El objetivo de esta serie es mostrar el estado actual de esta área de la investigación y presentar los desafíos e interrogantes futuros en los cuales la pediatría tiene un papel preponderante, desarrollando estrategias para la prevención, detección precoz y seguimiento.
Conceptual basis for prescriptive growth standards from conception to early childhood: present and future
(2013) Uauy, Ricardo; Casanello Toledo, Paola Cecilia; Krause Leyton, Bernardo; Kuzanovic, Juan Pablo; Corvalán, Camila
Endothelial cell regulation of systemic haemodynamics and metabolism acts through the HIF transcription factors
(2021) Lambden, Simon; Cowburn, Andrew S.; Macias, David; Garrud, Tessa A. C.; Krause Leyton, Bernardo; Giussani, Dino A.; Summers, Charlotte; Johnson, Randall S.
Abstract Background The vascular endothelium has important endocrine and paracrine roles, particularly in the regulation of vascular tone and immune function, and it has been implicated in the pathophysiology of a range of cardiovascular and inflammatory conditions. This study uses a series of transgenic murine models to explore for the first time the role of the hypoxia-inducible factors, HIF-1α and HIF-2α in the pulmonary and systemic circulations as potential regulators of systemic vascular function in normoxic or hypoxic conditions and in response to inflammatory stress. We developed a series of transgenic mouse models, the HIF-1α Tie2Cre, deficient in HIF1-α in the systemic and pulmonary vascular endothelium and the L1Cre, a pulmonary endothelium specific knockout of HIF-1α or HIF-2α. In vivo, arterial blood pressure and metabolic activity were monitored continuously in normal atmospheric conditions and following an acute stimulus with hypoxia (10%) or lipopolysaccharide (LPS). Ex vivo, femoral artery reactivity was assessed using wire myography. Results Under normoxia, the HIF-1α Tie2Cre mouse had increased systolic and diastolic arterial pressure compared to litter mate controls over the day–night cycle under normal environmental conditions. VO2 and VCO2 were also increased. Femoral arteries displayed impaired endothelial relaxation in response to acetylcholine mediated by a reduction in the nitric oxide dependent portion of the response. HIF-1α L1Cre mice displayed a similar pattern of increased systemic blood pressure, metabolic rate and impaired vascular relaxation without features of pulmonary hypertension, polycythaemia or renal dysfunction under normal conditions. In response to acute hypoxia, deficiency of HIF-1α was associated with faster resolution of hypoxia-induced haemodynamic and metabolic compromise. In addition, systemic haemodynamics were less compromised by LPS treatment. Conclusions These data show that deficiency of HIF-1α in the systemic or pulmonary endothelium is associated with increased systemic blood pressure and metabolic rate, a pattern that persists in both normoxic conditions and in response to acute stress with potential implications for our understanding of the pathophysiology of vascular dysfunction in acute and chronic disease.
Endothelial eNOS/arginase imbalance contributes to vascular dysfunction in IUGR umbilical and placental vessels
(2013) Krause Leyton, Bernardo; Carrasco-Wong, I; Caniuguir, A.; Carvajal C., Jorge A.; Casanello Toledo, Paola Cecilia
Epigenética en enfermedades alérgicas y asma
(2016) Castro Rodríguez, José Antonio; Krause Leyton, Bernardo; Uauy, Ricardo; Casanello Toledo, Paola Cecilia
Las enfermedades alérgicas y el asma son el resultado de complejas interacciones entre la predisposición genética y factores ambientales. El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en niños. En este artículo se revisan algunos factores ambientales como la exposición a alérgenos, tabaco, bacterias, componentes microbianos, dieta, obesidad y estrés, que intervienen durante la vida intrauterina y la infancia en la regulación epigenética de las enfermedades alérgicas y el asma. La revisión se realiza en tres tipos de modelos: in-vitro, animales y humanos.
Epigenetics and obesity
(2016) Casanello Toledo, Paola Cecilia; Krause Leyton, Bernardo; Castro Rodríguez, José Antonio; Uauy, Ricardo
La evidencia indica que la exposición a diversas condiciones ambientales en etapas tempranas de la vida puede inducir alteraciones persistentes en el epigenoma. Los estudios epigenómicos en sujetos obesos han permitido evaluar el papel de los mecanismos epigenéticos en el origen y desarrollo de la obesidad. La presente revisión aborda estudios que dan cuenta de la asociación entre la obesidad y metilación global del genoma (ADN), analizando el potencial impacto de intervenciones previas y posteriores al nacimiento que afectan la metilación del ADN y la obesidad en etapas más avanzadas de la vida. Estudios realizados principalmente en leucocitos, han logrado identificar sitios del ADN diferencialmente metilados asociados con obesidad. Estudios hasta la fecha no han demostrado que dichos cambios en metilación sean revertidos luego de bajar de peso. Esto contrasta con resultados iniciales en este campo, que sugieren que existirían marcadores epigenéticos presentes desde el nacimiento que permitirían definir el riesgo de obesidad durante el curso de la vida. La evidencia actual sugiere que algunas marcas epigenéticas son modificables, basándonos en la exposición en la vida intrauterina y también por los hábitos dietarios y de actividad fisica durante las etapas del crecimiento y en la adultez. Esto sugiere que existe la oportunidad de intervenir durante la gestación o en la vida posnatal temprana, que modificaría los perfiles epigenéticos desfavorables e idealmente contribuiría a prevenir la obesidad en los sujetos o poblaciones susceptibles. La evidencia indica que la exposición a diversas condiciones ambientales en etapas tempranas de la vida puede inducir alteraciones persistentes en el epigenoma. Los estudios epigenómicos en sujetos obesos han permitido evaluar el papel de los mecanismos epigenéticos en el origen y desarrollo de la obesidad. La presente revisión aborda estudios que dan cuenta de la asociación entre la obesidad y metilación global del genoma (ADN), analizando el potencial impacto de intervenciones previas y posteriores al nacimiento que afectan la metilación del ADN y la obesidad en etapas más avanzadas de la vida. Estudios realizados principalmente en leucocitos, han logrado identificar sitios del ADN diferencialmente metilados asociados con obesidad. Estudios hasta la fecha no han demostrado que dichos cambios en metilación sean revertidos luego de bajar de peso. Esto contrasta con resultados iniciales en este campo, que sugieren que existirían marcadores epigenéticos presentes desde el nacimiento que permitirían definir el riesgo de obesidad durante el curso de la vida. La evidencia actual sugiere que algunas marcas epigenéticas son modificables, basándonos en la exposición en la vida intrauterina y también por los hábitos dietarios y de actividad fisica durante las etapas del crecimiento y en la adultez. Esto sugiere que existe la oportunidad de intervenir durante la gestación o en la vida posnatal temprana, que modificaría los perfiles epigenéticos desfavorables e idealmente contribuiría a prevenir la obesidad en los sujetos o poblaciones susceptibles.
Guinea pig models for translation of the developmental origins of health and disease hypothesis into the clinic
(2018) Morrison, J.L.; Botting, K.J.; Darby, J.R.T.; David, A.L.; Dyson, R.M.; Gatford, K.L.; Gray, C.; Herrera, E.A.; Hirst, J.J.; Krause Leyton, Bernardo; Kim, B.; Kind, K.L.; Matthews, S.G; Palliser, H.K.; Regnault, T.R.H.; Richardson, B.S.; Sasaki, A.; Thompson, L.P.; Berry, M.J.
IL-10 expression in macrophages from neonates born from obese mothers is suppressed by IL-4 and LPS/INFγ
(2017) Cifuentes Zuniga, Francisca; Arroyo Jousse, Viviana; Soto Carrasco, Gustavo; Casanello Toledo, Paola Cecilia; Uauy, Ricardo; Krause Leyton, Bernardo; Castro Rodríguez, José Antonio
LGA-newborn from patients with pregestational obesity present reduced adiponectin-mediated vascular relaxation and endothelial dysfunction in fetoplacental arteries
(2018) Muñoz Muñoz, Estefanía; Krause Leyton, Bernardo; Uauy, Ricardo; Casanello Toledo, Paola Cecilia
Markers of early endothelial dysfunction in intrauterine growth restriction-derived human umbilical vein endothelial cells revealed by 2D-DIGE and mass spectrometry analyses
(2016) Caniuguir, A.; Krause Leyton, Bernardo; Hernandez, C.; Uauy, Ricardo; Casanello Toledo, Paola Cecilia
Oxidative stress as common trait of endothelial dysfunction in chorionic arteries from fetuses with IUGR and LGA
(2015) Schneider, D.; Hernández, C .; Farías Jofré, Marcelo Enrique; Uauy, Ricardo; Krause Leyton, Bernardo; Casanello Toledo, Paola Cecilia
Participación de la vía mTOR y leptina sobre la programación funcional en monocitos de hijos de madres con obesidad pregestacional
(2020) Vega Tapia, Fabián Alejandro; Krause Leyton, Bernardo; Sáez S., Claudia; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Medicina
Los hijos de mujeres con obesidad pregestacional (HMO) presentan un riesgo elevado de desarrollar obesidad y enfermedades crónicas asociadas a lo largo de la vida. En obesos adultos, incluyendo a mujeres embarazadas, existe una inflamación crónica de bajo grado mediada por niveles elevados de citoquinas y adipoquinas proinflamatorias, que se inicia a nivel de tejido adiposo blanco y que evoluciona hacia una inflamación sistémica persistente. Dicho estado de inflamación continuo induce la disfunción de diversos órganos, lo que favorece el desarrollo de enfermedades de alto riesgo. El estado inflamatorio en adultos obesos favorece la polarización M1 (i.e. proinflamatoria) en monocitos y macrófagos, en contraposición a la polarización M2 (i.e. antiinflamatoria). Estudios incipientes, de nuestro equipo y otros, muestran que cultivos in vitro de monocitos y macrófagos de HMO presentan una polarización M1/M2 alterada, sugiriendo una programación fetal del sistema inmune inducida por el estado nutricional de la madre. Si bien no existe evidencia convincente de que los HMO presenten cambios en su estado inflamatorio mediado por citoquinas al nacer, se ha reportado en reiteradas ocasiones niveles elevados de leptina, una adipoquina con efectos proinflamatorios, que se eleva en contextos de obesidad gestacional, tanto en sangre materna como fetal. Adicionalmente, se ha reportado, en adultos, que las señales metabólicas son integradas en las células inmunes, en parte por la activación de la vía del complejo proteico blanco de la rapamicina de mamíferos (mTOR). Dicho complejo considera dos isoformas, mTORC1 y mTORC2, cuya activación se ha asociado a respuestas M1 y M2, respectivamente. Sin embargo, se desconocen si mediadores inmuno-metabólicos, como Leptina y mTOR, contribuyen a las alteraciones funcionales de monocitos de HMO observadas al nacer. En resumen, diversos elementos podrían contribuir a las alteraciones funcionales observadas en macrófagos y sus precursores, los monocitos, de HMO, entre los cuales los altos niveles de leptina, mTOR y la metilación del DNA en la programación funcional temprana pueden jugar un rol preponderante en la programación de estas células. Esta tesis propone que la obesidad pregestacional resulta en cambios en metilación de genes de la vía mTOR en monocitos fetales, la que se relaciona con la expresión de mediadores pro-M1 y una activación predominante de mTORC1 en un contexto de niveles elevados de leptina. Para responder esta propuesta se caracterizó el perfil epigenómico y el estado de la activación de la vía mTOR, así como su relación con una programación funcional M1/M2 en monocitos de HMO. Además, se estudió el efecto de la exposición prolongada a leptina, y el rol de los complejos mTORC1 y mTORC2, sobre la programación funcional M1/M2 en las líneas celulares de monocitos. Los resultados obtenidos muestran la existencia de cambios en los niveles de metilación del DNA en sitios de genes M1 y M2, así como genes vía leptina-mTOR en hijas de mujeres con obesidad pregestacional, pero no en sus hijos. Diversos sitios diferencialmente metilados están involucrados en la regulación transcripcionales de sus respectivos genes. Por otra parte, la diferenciación de monocitos a macrófagos en presencia de leptina potencia un patrón de expresión proinflamatorios en monocitos de hijos de mujeres normopeso, y recapitula las respuestas in vitro de monocitos de HMO. En conclusión, los presentes resultados permiten sugerir que la obesidad materna programa, mediante cambios epigenéticos, la vía leptina-mTOR, lo que favorecería el desarrollo de un fenotipo proinflamatorio mediado por esta hormona en hijas de mujeres con obesidad.
Pre-gestational overweight in guinea pig sows induces fetal vascular dysfunction and increased rate of large and small fetuses
(2016) Krause Leyton, Bernardo; Herrera, E. A.; Díaz López, F. A.|Farías Jofré, Marcelo Enrique; Uauy, Ricardo; Casanello Toledo, Paola Cecilia
Programación epigenética placentaria en restricción del crecimiento intrauterino
(2016) Casanello Toledo, Paola Cecilia; Castro Rodríguez, José Antonio; Uauy, Ricardo; Krause Leyton, Bernardo
La restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) es una enfermedad perinatal que afecta la trayectoria de crecimiento fetal, llegando a estar bajo el percentil 10 del peso esperado para la edad gestacional. Esta condición se ha asociado con un mayor riesgo cardiovascular, metabólico y de obesidad en la vida posnatal. Junto con ello se observan cambios importantes en la función placentaria, y particularmente en una molécula clave en esta regulación, que es el óxido nítrico. La síntesis del óxido nítrico presenta numerosos mecanismos de control, así como de competencia por su sustrato común, el amino ácido L-arginina, con la arginasa. Esta competencia queda de manifiesto en diversas enfermedades vasculares, y particularmente en el endotelio de los vasos umbilicales de fetos con RCIU. Junto con ello se puede observar una regulación a nivel epigenético, donde la metilación en regiones específicas de los promotores de algunos genes, como el de la sintasa del óxido nítrico regulan su expresión. Es de gran interés en la actualidad conocer los mecanismos por los cuales enfermedades como la RCIU pudieran estar condicionadas particularmente por condiciones nutricionales y metabólicas maternas y los mecanismos epigenéticos que pudieran ser eventualmente modificables y, por tanto, foco de interés para intervenciones en salud.
Programación fetal de enfermedades crónicas: conceptos actuales y epigenética
(2015) Casanello Toledo, Paola Cecilia; Krause Leyton, Bernardo; Castro Rodríguez, José Antonio; Uauy, Ricardo

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