Participación de la vía mTOR y leptina sobre la programación funcional en monocitos de hijos de madres con obesidad pregestacional
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Date
2020
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Abstract
Los hijos de mujeres con obesidad pregestacional (HMO) presentan un riesgo elevado de desarrollar obesidad y enfermedades crónicas asociadas a lo largo de la vida. En obesos adultos, incluyendo a mujeres embarazadas, existe una inflamación crónica de bajo grado mediada por niveles elevados de citoquinas y adipoquinas proinflamatorias, que se inicia a nivel de tejido adiposo blanco y que evoluciona hacia una inflamación sistémica persistente. Dicho estado de inflamación continuo induce la disfunción de diversos órganos, lo que favorece el desarrollo de enfermedades de alto riesgo.
El estado inflamatorio en adultos obesos favorece la polarización M1 (i.e. proinflamatoria) en monocitos y macrófagos, en contraposición a la polarización M2 (i.e. antiinflamatoria). Estudios incipientes, de nuestro equipo y otros, muestran que cultivos in vitro de monocitos y macrófagos de HMO presentan una polarización M1/M2 alterada, sugiriendo una programación fetal del sistema inmune inducida por el estado nutricional de la madre. Si bien no existe evidencia convincente de que los HMO presenten cambios en su estado inflamatorio mediado por citoquinas al nacer, se ha reportado en reiteradas ocasiones niveles elevados de leptina, una adipoquina con efectos proinflamatorios, que se eleva en contextos de obesidad gestacional, tanto en sangre materna como fetal. Adicionalmente, se ha reportado, en adultos, que las señales metabólicas son integradas en las células inmunes, en parte por la activación de la vía del complejo proteico blanco de la rapamicina de mamíferos (mTOR). Dicho complejo considera dos isoformas, mTORC1 y mTORC2, cuya activación se ha asociado a respuestas M1 y M2, respectivamente. Sin embargo, se desconocen si mediadores inmuno-metabólicos, como Leptina y mTOR, contribuyen a las alteraciones funcionales de monocitos de HMO observadas al nacer.
En resumen, diversos elementos podrían contribuir a las alteraciones funcionales observadas en macrófagos y sus precursores, los monocitos, de HMO, entre los cuales los altos niveles de leptina, mTOR y la metilación del DNA en la programación funcional temprana pueden jugar un rol preponderante en la programación de estas células. Esta tesis propone que la obesidad pregestacional resulta en cambios en metilación de genes de la vía mTOR en monocitos fetales, la que se relaciona con la expresión de mediadores pro-M1 y una activación predominante de mTORC1 en un contexto de niveles elevados de leptina.
Para responder esta propuesta se caracterizó el perfil epigenómico y el estado de la activación de la vía mTOR, así como su relación con una programación funcional M1/M2 en monocitos de HMO. Además, se estudió el efecto de la exposición prolongada a leptina, y el rol de los complejos mTORC1 y mTORC2, sobre la programación funcional M1/M2 en las líneas celulares de monocitos. Los resultados obtenidos muestran la existencia de cambios en los niveles de metilación del DNA en sitios de genes M1 y M2, así como genes vía leptina-mTOR en hijas de mujeres con obesidad pregestacional, pero no en sus hijos. Diversos sitios diferencialmente metilados están involucrados en la regulación transcripcionales de sus respectivos genes. Por otra parte, la diferenciación de monocitos a macrófagos en presencia de leptina potencia un patrón de expresión proinflamatorios en monocitos de hijos de mujeres normopeso, y recapitula las respuestas in vitro de monocitos de HMO. En conclusión, los presentes resultados permiten sugerir que la obesidad materna programa, mediante cambios epigenéticos, la vía leptina-mTOR, lo que favorecería el desarrollo de un fenotipo proinflamatorio mediado por esta hormona en hijas de mujeres con obesidad.
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Tesis (Doctor en Ciencias Médicas)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020