3.06 Tesis doctorado

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Browsing 3.06 Tesis doctorado by Author "Arce Arata, Maximiliano Amadeo"

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    Coagulation factor Xa promotes metastasis through endothelial cell activation
    (2019) Arce Arata, Maximiliano Amadeo; Owen, Gareth Ivor; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
    Diversos estudios han demostrado una alta asociación entre hipercoagulabilidad sanguínea y la progresión del cáncer. La principal consecuencia de esta asociación es el desarrollo de cuadros de trombosis venosa, la cual es la segunda causa de muerte en pacientes oncológicos. Sin embargo, se desconocen ciertos mecanismos asociados al efecto de la vía de coagulación en diversos aspectos relacionados a la progresión del cáncer. Por lo tanto, analizamos el efecto del factor de coagulación Xa (FXa), una proteína central de la vía de coagulación, sobre el crecimiento tumoral y en la metástasis experimental de células de cáncer. El tratamiento intravenoso con FXa aumentó el crecimiento tumoral y la metástasis de células de melanoma murino (B16F10) al hígado, riñón y ganglios linfáticos. Tras la administración concomitante del anticoagulante anti-FXa Dalteparina, la metástasis pulmonar se redujo significativamente y no se observó metástasis en otros órganos. FXa no alteró directamente la proliferación, migración o invasión de células cancerosas in vitro. Por otro lado, FXa aumentó la formación de fibras de estrés, promoviendo así la disrupción de la VEcadherina en la membrana y en consecuencia un aumento en la permeabilidad endotelial. Adicionalmente, células endoteliales tratadas con FXa mostraron un aumento en las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1, lo cual promovió la adhesión de células B16F10. Un análisis realizado mediante un Microarray demostró que células endoteliales tratadas con FXa expresaron mayores niveles de transcritos inflamatorios en comparación al control, lo cual se relacionó con un incremento en la infiltración de células inmunes en los pulmones de ratones tratados con FXa. En conjunto, nuestros resultados sugieren que FXa incrementa la metástasis de células B16F10 a través de la activación de células endoteliales, lo cual apoya el concepto de que el sistema de coagulación no es simplemente un espectador en el proceso de metástasis del cáncer.