Análisis y modulación de la vía de Catepsinas B y D en la fibrosis hepática en modelos in vitro e in vivo de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C
| dc.contributor.advisor | Zanlungo Matsuhiro, Silvana | |
| dc.contributor.author | Oyarzún Isamitt, Juan Esteban | |
| dc.contributor.other | Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Medicina | |
| dc.date.accessioned | 2019-06-14T14:28:06Z | |
| dc.date.available | 2019-06-14T14:28:06Z | |
| dc.date.issued | 2019 | |
| dc.description | Tesis (Doctor en Ciencias Médicas)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2019 | |
| dc.description.abstract | La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un desorden hereditario autosómico recesivo caracterizado por la acumulación de colesterol en los lisosomas. Esta enfermedad es causada por mutaciones en los genes que codifican para las proteínas NPC1 y NPC2, las cuales están implicadas en el eflujo del colesterol desde los lisosomas. La deficiencia de NPC1 ó NPC2 lleva a una acumulación primaria de colesterol libre lisosomal y posteriormente el consecuente daño celular. Si bien no se conoce del todo los mecanismos subyacentes por los cuales el colesterol libre generaría el daño hepático en la enfermedad de NPC, se han postulado diversas opciones, entre los que destaca el estrés oxidativo, la disfunción en la dinámica de endosomas y lisosomas, así como también la disfunción en la autofagia lisosomal. El sistema nervioso central (SNC) es el más afectado en los pacientes NPC, los cuales padecen una rápida neurodegeneración progresiva a edad temprana. Otro órgano muy afectado en los pacientes NPC es el hígado, ya que muchos pacientes padecen de enfermedad hepática incluso llegando a falla hepática fulminante. Sin embargo, las causas que conllevan al daño hepático en NPC han sido poco estudiadas y dilucidadas. En los hígados de pacientes NPC se ha reportado un aumento en el contenido de colesterol libre, fibrosis progresiva y apoptosis. Recientes reportes han postulado a las catepsinas B y D como potenciales candidatos en la vía que conecta la acumulación de colesterol libre con el daño hepático, particularmente con la fibrosis hepática. Considerando todos los antecedentes previos, se formuló la siguiente hipótesis: “Las vías de las catepsinas B y D contribuyen a la fibrosis hepática en la enfermedad de NiemannPick tipo C”. El objetivo general planteado fue: “Demostrar que las vías de las catepsinas B y D contribuyen a la fibrosis en modelos hepáticos in vitro e in vivo de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C”. Los resultados de esta tesis muestran aumento en los niveles de catepsinas B y D, los que se correlacionaron con aumento en la fibrosis e inflamación en hígados de ratones NPC. Este aumento en la fibrosis también fue reproducido en los modelos hepáticos in vitro NPC. Interesantemente, la utilización de inhibidores de catepsinas B y D, CA-074 y pepstatina A, respectivamente, además de shRNA contra catepsina D, disminuyó el fenotipo pro-fibrótico en modelos celulares de hepatocitos y células estrelladas hepáticas NPC. Por otro lado, la sobreexpresión de catepsina B aumentó la fibrosis en los modelos in vitro. Los resultados obtenidos nos llevan a la conclusión que las catepsinas B y D participan en la fibrosis hepática en NPC y proponemos su inhibición como una aproximación terapéutica para tratar el daño hepático en esta enfermedad. | |
| dc.format.extent | xi, 68 páginas | |
| dc.identifier.doi | 10.7764/tesisUC/MED/22971 | |
| dc.identifier.uri | https://doi.org/10.7764/tesisUC/MED/22971 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorio.uc.cl/handle/11534/22971 | |
| dc.language.iso | es | |
| dc.nota.acceso | Contenido completo | |
| dc.rights | acceso abierto | |
| dc.subject.ddc | 610 | |
| dc.subject.dewey | Medicina y salud | es_ES |
| dc.subject.other | Enfermedades de Niemann-Pick | es_ES |
| dc.subject.other | Catepsinas | es_ES |
| dc.subject.other | Cirrosis hepática | es_ES |
| dc.title | Análisis y modulación de la vía de Catepsinas B y D en la fibrosis hepática en modelos in vitro e in vivo de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C | es_ES |
| dc.type | tesis doctoral | |
| sipa.codpersvinculados | 72650 |