Individual differences in amphetamine sensitization : role of dorsolateral striatum
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2019
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Abstract
Evidencia clínica ha mostrado que el desarrollo de adicción luego de consumo repetido de drogas de abuso no se observa en todos los sujetos. Estas diferencias individuales en las consecuencias de la exposición a drogas también han sido observadas en modelos animales. Cerca de la mitad de los animales muestra sensibilización locomotora luego de la exposición repetida a psicoestimulantes. Adaptaciones neuroquímicas y neuroplásticas diferenciales han sido encontradas en áreas involucradas en la búsqueda de drogas y la sensibilización a psicoestimulantes, incluyendo el núcleo accumbens y la corteza prefrontal medial. Estudios recientes han mostrado que el estriado dorsolateral (DLS), una región de los ganglios basales, también contribuye a la adicción a drogas. Sin embargo, no hay suficiente evidencia respecto al rol del DLS en las diferencias individuales observadas luego de la administración repetida de psicoestimulantes. El objetivo principal de esta tesis doctoral fue el estudio de las diferencias individuales en la actividad neuronal del DLS, así como también de las proyecciones axonales de áreas de salida estriatales, en ratas que fueron expuestas repetidamente a anfetamina (AMPH). Ratas fueron tratadas repetidamente con AMPH 1.0 mg/kg ip y clasificadas como nosensibilizadas y sensibilizadas. Registros unitarios de neuronas putativas espinosas medianas (pMSNs) del DLS fueron realizados en ratas anestesiadas 24 horas después de la última inyección de AMPH. Además, registros unitarios de pMSNs del DLS fueron realizados en ratas conductuando durante la administración repetida de AMPH. Luego de los registros en animal conductuando, la densidad de gefrina (Geph) fue medida usando estereología para cuantificar las sinapsis GABAérgicas de los núcleos de salida del estriado dorsal, véase, de la vía directa, el núcleo entopeduncular (EP) y la sustancia negra reticular (SNr), y de la vía indirecta, el globo pálido (GP). En ratas anestesiadas, la expresión de sensibilización locomotora a AMPH se acompaña con un incremento de la frecuencia de disparo basal de pMSNs del DLS. En ratas conductuando, una inicialmente alta variación local (Lv) del DLS, un índice de patrón de disparo, fue observada en ratas vulnerables a la sensibilización. Durante la primera inyección de AMPH, ambos grupos mostraron un alto porcentaje de neuronas que cambian su frecuencia de disparo, así como una correlación directa entre la excitación producida por AMPH vs la frecuencia de disparo basal, y una disminución en el índice Lv. Por otra parte, durante la última inyección de AMPH, los efectos observados durante la primera inyección de AMPH se siguieron observando en ratas sensibilizadas, pero fueron revertidos en ratas no sensibilizadas. En otras palabras, una disminución del porcentaje de neuronas que cambian su frecuencia de disparo, una ausencia de correlación entre la excitación producida por AMPH vs la frecuencia de disparo basal, y la ausencia de cambios en el índice Lv se observaron en ratas no sensibilizadas en la última inyección de AMPH. En la misma línea de estos resultados, mientras que modificaciones en la densidad de Geph no fueron observadas en el EP, SNr ni GP de ratas sensibilizadas, un incremento en la densidad de Geph en el GP fue observada en las ratas no sensibilizadas. En resumen, la persistencia de los cambios producidos por AMPH en la frecuencia de disparo y el índice Lv del DLS, sin cambios en las sinapsis estriatales sobre la vía directa o indirecta, acompañan la expresión de sensibilización locomotora a AMPH. Por otra parte, una reversión de las modificaciones producidas por AMPH en la frecuencia de disparo y el índice Lv del DLS, así como un incremento en las sinapsis estriatales de la vía indirecta, acompañan la ausencia de expresión de sensibilización locomotora a AMPH. Juntos, estos resultados sugieren que diferencias individuales en las neuroadaptaciones del DLS son observadas entre ratas no sensibilizadas y sensibilizadas. En este sentido, una alta irregularidad de disparo puede subyacer a la vulnerabilidad a expresar sensibilización locomotora. Además, nuestros datos sugieren que la potenciación de la vía indirecta del estriado dorsal se podría considerar como un mecanismo protector a expresar sensibilización locomotora.
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Tesis (Doctor en Neurociencias)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2019