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A sexually dimorphic hypothalamic response to chronic high-fat diet consumption
(2016) Morselli, Eugenia; Frank A.; Palmer B.; Rodriguez-Navas C.; Criollo A.; Clegg D.
El ácido palmítico reduce la sensibilidad a insulina de neuronas hipotalámicas: rol de la autofagia y del receptor FFAR1/GPR40
(2022) Toledo Valenzuela, Lilian Alejandra; Morselli, Eugenia; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
La diabetes mellitus tipo 2 es una compleja enfermedad metabólica caracterizada por una hiperglicemia crónica, que puede ser debida a una disminución en la sensibilidad a la insulina, a una reducción en su secreción o una combinación de ambas. El consumo de una dieta alta en grasas, abundante en ácido palmítico, favorece el desarrollo de esta enfermedad. El ácido palmítico disminuye la sensibilidad a la insulina en todo el organismo, incluyendo las neuronas hipotalámicas, que inhiben la producción de glucosa hepática (PGH) clave en la regulación de la glicemia. La acumulación hipotalámica de ácido palmítico reduce la supresión de la PGH, lo cual podría causar una menor sensibilidad a insulina en estos animales; sin embargo, esto aún no ha sido dilucidado. Respecto al mecanismo, se ha descrito que la activación por ácido palmítico del Receptor de Ácidos Grasos Libres 1 FFAR1/GPR40, disminuye la respuesta a la insulina en células β-pancreáticas, aunque no se ha evaluado si también reduce la sensibilidad a insulina en neuronas hipotalámicas, y si esto se traduce en una menor captación de glucosa mediada por insulina. Por otra parte, hemos demostrado que la autofagia, un proceso de degradación y reciclaje esencial para la homeostasis celular, se inhibe por la activación de FFAR1/GPR40 por ácido palmítico en neuronas hipotalámicas. La inhibición de la autofagia se asocia con una menor sensibilidad a la insulina en diversas células, por lo que resulta relevante evaluar si su bloqueo por ácido palmítico reduce la sensibilidad a la insulina en neuronas hipotalámicas. En base a la evidencia expuesta previamente, este proyecto está enfocado en determinar si el ácido palmítico, a través del receptor de ácidos grasos libres 1 (FFAR1/GPR40) y por medio de la inhibición de la autofagia, reduce la sensibilidad a la insulina en neuronas hipotalámicas. Por otro lado, queremos determinar si la infusión intracerebroventricular (ICV) de ácido palmítico reduce la sensibilidad a la insulina en ratones C57BL/6. Nuestros resultados muestran que el ácido palmítico reduce la sensibilidad a la insulina de las neuronas hipotalámicas por un mecanismo que incluye tanto la activación de FFAR1/GPR40 como defectos en la autofagia, reduciendo la activación de la vía PI3K/AKT y disminuyendo la captación de glucosa inducida por insulina en neuronas hipotalámicas. Finalmente, nuestros datos sugieren que la infusión hipotalámica de ácido palmítico reduce la tolerancia a la glucosa y disminuye los niveles plasmáticos de insulina en ratones C57BL/6. Este proyecto provee nueva información acerca de cómo el ácido palmítico favorece el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, dando énfasis en la función de FFAR1/GPR40 en las neuronas hipotalámicas y considerando a la autofagia como un mecanismo de regulación de la sensibilidad a insulina en estas células. Estos resultados podrían ser un precedente para futuros estudios enfocados en el rol de la autofagia en neuronas hipotalámicas y su relevancia en la regulación de la glicemia.
AGPAT2 deficiency impairs adipogenic differentiation in primary cultured preadipocytes in a non-autophagy or apoptosis dependent mechanism
(2015) Fernandez Galilea, Marta; Tapia, Pablo; Cautivo Reyes, Kelly Margarita; Morselli, Eugenia; Cortés Mora, Víctor Antonio
Autophagy and oxidative stress in non-communicable diseases: A matter of the inflammatory state?
(2018) Pena-Oyarzun, Daniel; Bravo-Sagua, Roberto; Diaz-Vega, Alexis; Aleman, Larissa; Chiong, Mario; Garcia, Lorena; Bambs S., Claudia; Troncoso, Rodrigo; Cifuentes, Mariana; Morselli, Eugenia; Ferreccio Readi, Catterina; Quest, Andrew F. G.; Criollo, Alfred
Chronic High Fat Diet Consumption Impairs Metabolic Health of Male Mice
(2014) Morselli, Eugenia; Criollo, A.; Rodríguez Navas, C.; Clegg, D. J.
Corrigendum: Impact of short and long exposure to cafeteria diet on food intake and white adipose tissue lipolysis mediated by glucagon-like peptide 1 receptor
(FRONTIERS MEDIA SA, 2023) Mattar, Pamela; Jaque, Cristian; Teske, Jennifer A.; Morselli, Eugenia; Kerr, Bredford; Cortes Mora, Víctor Antonio; Baudrand, Rene; Perez-Leighton, Claudio E. E.
Hyperosmotic stress stimulates autophagy via polycystin-2
(2017) Pena, D.; Troncoso, R.; Kretschmar, C.; Hernando, C.; Budini, M.; Morselli, Eugenia; Lavandero, S.; Criollo, A.
Hypothalamic PGC-1 alpha Protects Against High-Fat Diet Exposure by Regulating ER alpha
(2014) Morselli, Eugenia; Fuente-Martin, E.; Finan, B.; Kim, M.; Frank, A.; Garcia-Caceres, C.; Navas, C.; Gordillo, R.; Neinast, M.
Impact of estrogens and estrogen receptor-a in brain lipid metabolism
(2018) Morselli, Eugenia; de Souza Santos, Roberta; Gao, Su; Ávalos, Yenniffer; Criollo, Alfredo; Palmer, Biff F.; Clegg, Deborah J.
Integrating the effects of sucrose intake on the brain and white adipose tissue: Could autophagy be a possible link?
(WILEY, 2022) Mattar, Pamela; Toledo-Valenzuela, Lilian; Paz Hernandez-Caceres, María; Pena-Oyarzun, Daniel; Morselli, Eugenia; Perez Leighton Claudio Esteban
Excess dietary sucrose is associated with obesity and metabolic diseases. This relationship is driven by the malfunction of several cell types and tissues critical for the regulation of energy balance, including hypothalamic neurons and white adipose tissue (WAT). However, the mechanisms behind these effects of dietary sucrose are still unclear and might be independent of increased adiposity. Accumulating evidence has indicated that dysregulation of autophagy, a fundamental process for maintenance of cellular homeostasis, alters energy metabolism in hypothalamic neurons and WAT, but whether autophagy could mediate the detrimental effects of dietary sucrose on hypothalamic neurons and WAT that contribute to weight gain is a matter of debate. In this review, we examine the hypothesis that dysregulated autophagy in hypothalamic neurons and WAT is an adiposity-independent effect of sucrose that contributes to increased body weight gain. We propose that excess dietary sucrose leads to autophagy unbalance in hypothalamic neurons and WAT, which increases caloric intake and body weight, favoring the emergence of obesity and metabolic diseases.
Limited Heme Oxygenase Contribution to Modulating the Severity of Salmonella enterica serovar Typhimurium Infection
(SPRINGER INTERNATIONAL PUBLISHING AG, 2022) Sebastian, Valentina P.; Moreno-Tapia, Daniela; Melo-Gonzalez, Felipe; Hernandez-Caceres, Maria P.; Salazar, Geraldyne A.; Pardo-Roa, Catalina; Farias, Monica A.; Vallejos, Omar P.; Schultz, Barbara M.; Morselli, Eugenia; Alvarez-Lobos, Manuel M.; Gonzalez, Pablo A.; Kalergis, Alexis M.; Bueno, Susan M.
An important virulence trait of Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) is the ability to avoid the host immune response, generating systemic and persistent infections. Host cells play a crucial role in bacterial clearance by expressing the enzyme heme oxygenase 1 (Hmox1), which catalyzes the degradation of heme groups into Fe2+, biliverdin, and carbon monoxide (CO). The role of Hmox1 activity during S. Typhimurium infection is not clear and previous studies have shown contradictory results. We evaluated the effect of pharmacologic modulation of Hmox1 in a mouse model of acute and persistent S. Typhimurium infection by administering the Hmox1 activity inductor cobalt protoporphyrin-IX (CoPP) or inhibitor tin protoporphyrin-IX (SnPP) before infection. To evaluate the molecular mechanism involved, we measured the colocalization of S. Typhimurium and autophagosome and lysosomal markers in macrophages. Administering CoPP reduced the bacterial burden in organs of mice 5 days post-infection, while SnPP-treated mice showed bacterial loads similar to vehicle-treated mice. Furthermore, CoPP reduced bacterial loads when administered after infection in macrophages in vitro and in a persistent infection model of S. Typhimurium in vivo, while tin protoporphyrin-IX (SnPP) treatment resulted in a bacterial burden similar to vehicle-treated controls. However, we did not observe significant differences in co-localization of green fluorescent protein (GFP)-labeled S. Typhimurium with the autophagic vesicles marker microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3 (LC3) and the lysosomal marker lysosomal-associated membrane protein 1 (LAMP-1) in macrophages treated with CoPP. Our results suggest that CoPP can enhance antimicrobial activity in response to Salmonella infection, reducing bacterial dissemination and persistence in mice, in a CO and autophagy- independent manner.
Mechanoautophagy: Synergies Between Autophagy and Cell Mechanotransduction at Adhesive Complexes
(FRONTIERS MEDIA SA, 2022) Ravasio, Andrea; Morselli, Eugenia; Bertocchi, Cristina
Cells are exposed and respond to various mechanical forces and physical cues stemming from their environment. This interaction has been seen to differentially regulate various cellular processes for maintenance of homeostasis, of which autophagy represents one of the major players. In addition, autophagy has been suggested to regulate mechanical functions of the cells including their interaction with the environment. In this minireview, we summarize the state of the art of the fascinating interplay between autophagy and the mechanotransduction machinery associated with cell adhesions, that we name center dot Mechanoautophagy center dot
Modulación de la capacidad de invasión y adquisición de un fenotipo tipo endotelial en células del trofoblasto extravelloso: rol de la autofagia y las LDL oxidadas
(2023) Carvajal Rios, Lorena Paz; Morselli, Eugenia; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
La placenta es un órgano temporal que se desarrolla a través de procesos celulares dinámicos en condiciones fisiológicas de estrés. En este contexto, se ha descrito que la autofagia, podría ser necesaria para el proceso de placentación. Sin embargo, si la activación de autofagia representa una reacción adaptativa, o como la modulación de autofagia puede afectar la capacidad de invasión y diferenciación de los trofoblastos extravellosos (EVT), aún no se ha descrito en detalle. Debido a la importancia que estos fenómenos tienen para un embarazo exitoso, el estudio de como la autofagia podría regularlos, así como también el estudio de elementos que actúen como reguladores de ella como las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (ox-LDL), podría contribuir a comprender de mejor forma eventos asociados a complicaciones del embarazo relacionadas al desarrollo anormal de la placenta, como la preeclampsia (PE). Por esto, las hipótesis de esta tesis son: 1) Los niveles elevados de ox-LDL aumentan el flujo autofágico en un modelo celular de trofoblasto extravelloso, disminuyendo la capacidad de invasión y de diferenciación hacia un fenotipo con características endoteliales en estas células y 2) Los niveles de ox-LDL y de marcadores del flujo autofágico aumentan en placentas de término de embarazos humanos con preeclampsia comparado con embarazos fisiológicos. Para evaluar las hipótesis, nuestros objetivos fueron: (1) Determinar el efecto de la modulación de la autofagia sobre los procesos de invasión y de diferenciación hacia un fenotipo con características endoteliales en una línea celular de trofoblastos de primer trimestre. (2) Determinar el efecto de ox-LDL sobre la modulación de la autofagia y los procesos de invasión y de diferenciación hacia fenotipo con características endoteliales en una línea celular de trofoblastos extravellosos de primer trimestre y (3) Determinar los niveles de marcadores de flujo autofágico y la abundancia de ox- LDL en muestras de plasma materno y/o placentas de embarazadas controles y con preeclampsia, así como también el/los tipos celulares en los que ocurren los cambios en estos marcadores. Realizamos los ensayos de invasión y diferenciación utilizando la línea celular de trofoblastos extravellosos de primer trimestre HTR8/Svneo y determinamos que al inhibir autofagia no hay cambios en la invasión; sin embargo, al evaluar la formación de estructuras reticulares en los ensayos de diferenciación hacia un fenotipo con características endoteliales, se determinó una disminución en la capacidad de formar redes. A continuación, determinamos que al activar autofagia hay una disminución de la invasión, no obstante, no hay cambios en la capacidad de formar redes. En conjunto estos resultados nos indican que para un adecuado remodelamiento vascular se requeriría de una autofagia basal activa. Luego, determinamos el efecto de ox-LDL en estos procesos y se observó una disminución significativa de la invasión y de la capacidad de formar redes en el ensayo de diferenciación, sin cambios en el flujo autofágico, por lo que podríamos sugerir que las ox-LDL tendrían un rol en la regulación del proceso de placentación independiente de la autofagia. De forma interesante, en placentas de tercer trimestre con preeclampsia moderada observamos una disminución significativa en los niveles de ox-LDL al comparar con placentas control, sin cambios en preeclampsia severa. En estas placentas, no se determinaron cambios en marcadores de autofagia comparado con placentas de embarazos controles. En conclusión, las ox-LDL en modelo de EVT disminuyen el proceso de invasión y la capacidad de formar redes, sin embargo, no tienen efecto sobre el proceso de autofagia. Por otra parte, la capacidad de formar redes requiere autofagia basal activa. Es así como, tanto la modulación de autofagia como la exposición a ox-LDL en las células del trofoblasto extravelloso disminuirían el proceso de placentación a través de dos mecanismos independientes, lo que no se observa en placentas al término del embarazo.
New Roles of the Primary Cilium in Autophagy
(2017) Avalos, Y.; Pena, D.; Budini, M.; Morselli, Eugenia; Criollo, A.
Palmitic acid control of ciliogenesis modulates insulin signaling in hypothalamic neurons through an autophagy-dependent mechanism
(SPRINGERNATURE, 2022) Avalos, Yenniffer; Paz Hernandez-Caceres, Maria; Lagos, Pablo; Pinto-Nunez, Daniela; Rivera, Patricia; Burgos, Paulina; Diaz-Castro, Francisco; Joy-Immediato, Michelle; Venegas-Zamora, Leslye; Lopez-Gallardo, Erik; Kretschmar, Catalina; Batista-Gonzalez, Ana; Cifuentes-Araneda, Flavia; Toledo-Valenzuela, Lilian; Rodriguez-Pena, Marcelo; Espinoza-Caicedo, Jasson; Perez-Leighton, Claudio; Bertocchi, Cristina; Cerda, Mauricio; Troncoso, Rodrigo; Parra, Valentina; Budini, Mauricio; Burgos, Patricia, V; Criollo, Alfredo; Morselli, Eugenia
Palmitic acid (PA) is significantly increased in the hypothalamus of mice, when fed chronically with a high-fat diet (HFD). PA impairs insulin signaling in hypothalamic neurons, by a mechanism dependent on autophagy, a process of lysosomal-mediated degradation of cytoplasmic material. In addition, previous work shows a crosstalk between autophagy and the primary cilium (hereafter cilium), an antenna-like structure on the cell surface that acts as a signaling platform for the cell. Ciliopathies, human diseases characterized by cilia dysfunction, manifest, type 2 diabetes, among other features, suggesting a role of the cilium in insulin signaling. Cilium depletion in hypothalamic pro-opiomelanocortin (POMC) neurons triggers obesity and insulin resistance in mice, the same phenotype as mice deficient in autophagy in POMC neurons. Here we investigated the effect of chronic consumption of HFD on cilia; and our results indicate that chronic feeding with HFD reduces the percentage of cilia in hypothalamic POMC neurons. This effect may be due to an increased amount of PA, as treatment with this saturated fatty acid in vitro reduces the percentage of ciliated cells and cilia length in hypothalamic neurons. Importantly, the same effect of cilia depletion was obtained following chemical and genetic inhibition of autophagy, indicating autophagy is required for ciliogenesis. We further demonstrate a role for the cilium in insulin sensitivity, as cilium loss in hypothalamic neuronal cells disrupts insulin signaling and insulin-dependent glucose uptake, an effect that correlates with the ciliary localization of the insulin receptor (IR). Consistently, increased percentage of ciliated hypothalamic neuronal cells promotes insulin signaling, even when cells are exposed to PA. Altogether, our results indicate that, in hypothalamic neurons, impairment of autophagy, either by PA exposure, chemical or genetic manipulation, cause cilia loss that impairs insulin sensitivity.
Palmitic acid inhibits the autophagic flux in hypothalamic neurons.
(2020) Hernández Cáceres, María Paz; Morselli, Eugenia; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
La obesidad es considerada una epidemia mundial, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo. Uno de los factores más importantes que promueven el desarrollo de obesidad es el consumo de dietas altas en grasas (HFD) ricas en ácidos grasos saturados, como el ácido palmítico (PA). La ingesta crónica de una HFD se ha asociado con el incremento de enfermedades metabólicas, como la resistencia a la insulina. Se ha observado en ratones, que luego del consumo crónico de una HFD el PA se acumula en el hipotálamo, el área del cerebro encargada de mantener la homeostasis energética y de regular el metabolismo corporal. Uno de los mecanismos homeostáticos celulares clave que es afectado después del consumo de una HFD es la autofagia, el cual es un proceso catabólico mediado por los lisosomas, destinado a la degradación y reciclaje de componentes citoplasmáticos y orgánulos dañados. Durante el proceso de autofagia, el cargo celular es secuestrado dentro de una vesícula de doble membrana, llamada autofagosoma, la cual se fusiona con un lisosoma, formando un autolisosoma, donde, gracias a la actividad de las enzimas lisosómales, el cargo autofágico es degradado. Todo el proceso desde la síntesis del autofagosoma hasta su degradación lisosomal se denomina flujo autofágico. Es importante destacar que la desregulación del proceso de autofagia en neuronas del hipotálamo promueve el desarrollo de trastornos metabólicos, lo que sugiere que la autofagia hipotalámica tendría un papel clave en el control del metabolismo corporal. Además, niveles elevados de PA se han asociado con una disminución de la autofagia y con resistencia a la insulina en el hipotálamo. Sin embargo, actualmente se desconoce el mecanismo específico por el cual el PA disminuye la autofagia en las neuronas hipotalámicas. En este proyecto, proponemos que la inhibición de la autofagia inducida por el PA en neuronas hipotalámicas posee un papel fundamental en el desarrollo de trastornos metabólicos asociados a la obesidad, como la resistencia a la insulina. La hipótesis de esta tesis es que el ácido palmítico inhibe el flujo autofágico y disminuye la sensibilidad a la insulina en las células neuronales hipotalámicas. Los resultados arrojaron que, en la línea celular hipotalámica N43/5 y en cultivo primario de neuronas hipotalámicas de rata, el PA aumentó el número de estructuras autofágicas y los niveles de SQSTM1/p62, una proteína degradada durante el proceso de autofagia, sugiriendo que el PA inhibe el flujo autofágico en células neuronales hipotalámicas. Además, los niveles de expresión de distintos genes relacionados con la autofagia y que son esenciales para la formación del autofagosoma no variaron por la exposición al PA, lo que sugiere que el PA promueve la acumulación de estructuras autofágicas como consecuencia de la disminución del flujo autofágico en las células N43/5. Adicionalmente, mediante microscopía electrónica, observamos que el PA indujo la acumulación de grandes compartimentos celulares degradativos en las células neuronales hipotalámicas N43/5. Sin embargo, el PA no disminuyó la acidez lisosomal ni su actividad enzimática en la línea de células hipotalámicas. No obstante, la exposición de PA si afectó la dinámica de vesículas endolisosomales, disminuyendo la velocidad y la distancia recorrida por éstas, en las células N43/5. Luego, evaluamos por inmunofluorescencia la fusión de los autofagosomas con los lisosomas utilizando células N43/5 transfectadas con el constructo mcherry-GFP-LC3, y también mediante el análisis de colocalización entre marcadores de autofagosomas y lisosomas. Observamos que el PA es capaz de disminuir la fusión entre ambos organelos, así como de incrementar la acumulación de estructuras autofágicas de gran tamaño. Además, mediante un ensayo de pull-down cuantificamos el estado de activación de Rab7, una proteína involucrada tanto en la fusión del autofagosoma con el lisosoma como también en el tráfico endolisosomal, y observamos que en células N43/5 expuestas a PA los niveles Rab7 unida a GTP incrementaron, sugiriendo que el PA podría perjudicar la formación de autolisosomas a través de regulación de la actividad de Rab7. Además, mediante la técnica de etiquetado de isótopos estables con aminoácidos en cultivo celular (SILAC), encontramos en lisosomas aislados de células N43/5 tratadas con PA, un aumento en los niveles de diversas proteínas involucradas con el control del tráfico endolisosomal y con la maduración autofágica, lo que podría explicar el mecanismo por el cual el PA afecta la autofagia en las neuronas hipotalámicas. Finalmente, se evaluó si la exposición al PA contribuye al desarrollo de desórdenes metabólicos, confirmando que el PA disminuye la sensibilidad a la insulina en las células hipotalámicas N43/5. Además, tanto la inhibición de la autofagia como del flujo autofágico redujeron la sensibilidad a la insulina en estas células. En resumen, este estudio sugiere que, en células neuronales hipotalámicas, la inhibición del flujo autofágico inducida por PA desregula el tráfico endolisosomal y reduce la sensibilidad a la insulina. Este estudio puede ayudar a dilucidar los mecanismos celulares que subyacen a los efectos del PA en la promoción de trastornos metabólicos asociados con la obesidad.
Palmitic Acid Reduces the Autophagic Flux and Insulin Sensitivity Through the Activation of the Free Fatty Acid Receptor 1 (FFAR1) in the Hypothalamic Neuronal Cell Line N43/5
(2019) Hernández Cáceres, María Paz; Toledo Valenzuela, Lilian Alejandra; Diaz-Castro, F.; Avalos, Y.; Burgos, P.; Narro, C.; Morselli, Eugenia; Espinoza Caicedo, Jasson Amadeus; Cifuentes Araneda, Flavia Dominique; Riquelme Illanes, Cecilia Angélica; Navarro-Aguad, F.; Troncoso, R.; Criollo, A.; Pena-Oyarzun, D.
Palmitic acid reduces the autophagic flux in hypothalamic neurons by impairing autophagosome-lysosome fusion and endolysosomal dynamics
(2020) Hernández Cáceres, María Paz; Cereceda, K.; Hernández, S.; Li, Y.; Rivera Reyes, Patricia Ximena; Toledo Valenzuela, Lilian Alejandra; Cifuentes Araneda, Flavia Dominique; Pérez Leighton, Claudio; Bertocchi, Cristina; Morselli, Eugenia; Narro, C.; Silva, P.; Avalos, Y.; Jara, C.; Burgos, P.; Lagos, P.; Clegg, D. J.; Criollo, A.; Tapia Rojas, C.; Burgos, P. V.
PKD2/polycystin-2 induces autophagy by forming a complex with BECN1
(2020) Peña Oyarzun, D.; Rodríguez Peña, M.; Burgos Bravo, F.; Vergara, A.; Kretschmar, C.; Sotomayor Flores, C.; Ramirez Sarmiento, Cesar Antonio; De Smedt, H.; Reyes, M.; Perez, W.; Torres, V. A.; Morselli, Eugenia; Altamirano, F.; Wilson, C. A. M.; Hill, J. A.; Lavandero, S.; Criollo, A.
Polycystin-2-dependent control of cardiomyocyte autophagy
(2018) Criollo, A.; Altamirano, F.; Pedrozo, Z.; Schiattarella, G.; Li, D.; Rivera Mejias, P.; Sotomayor Flores, C.; Parra, V.; Villalobos, E.; Morselli, Eugenia

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