Browsing by Author "Figueroa, Xavier"

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    Clonidine‐induced nitric oxide‐dependent vasorelaxation mediated by endothelial α2‐adrenoceptor activation
    (2001) Figueroa, Xavier; Boric P., Mauricio; Huidobro-Toro, Juan Pablo
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    Connexins and Pannexins in Vascular Function and Disease
    (2018) Molica, Filippo; Figueroa, Xavier; Kwak, Brenda R.; Isakson, Brant E.; Gibbins, Jonathan M.
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    Control del acoplamiento neurovascular a través de la regulación de los hemicanales formados por conexinas o panexinas por la producción de óxido nítrico en los astrocitos
    (2018) Puebla Catalán, Mariela del Carmen; Figueroa, Xavier; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
    El acoplamiento neurovascular es un mecanismo complejo que relaciona los cambios en la actividad neuronal con el subsecuente cambio en el flujo sanguíneo cerebral local, de manera de asegurar el aporte de nutrientes y oxígeno, proporcional al aumento de la actividad neuronal. De este modo, la función integrada que surge de la comunicación entre una red de múltiples tipos celulares como son neuronas, astrocitos y células vasculares, representa una unidad funcional denominada “unidad neurovascular”. La actividad neuronal es codificada en los astrocitos en forma de ondas de calcio (Ca2+) intracelular, que se inician principalmente tras la activación de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR), y que se propagan hasta los procesos astrocíticos que están en una estrecha relación con las arteriolas cerebrales. La propagación interastrocítica de las ondas de Ca2+ es mediada por uniones en hendidura, pero además por la liberación de Adenosin-trifosfato (ATP)y la consiguiente estimulación de receptores purinérgicos. Así, se ha planteado que la liberación de ATP a través de hemicanales formados por conexina-43 (Cx43) o canales formados por panexina-1 (Panx-1) expresados en los astrocitos, podrían participar en la coordinación de las ondas de Ca2+ entre los astrocitos. Sin embargo, el rol de estos canales en la señalización de Ca2+ observada en los astrocitos durante el acoplamiento neurovascular no está claro. Por otra parte,existen unos pocos trabajos que muestran la expresión de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) en los astrocitos, por lo que estas células podrían producir óxido nítrico (NO). En este contexto, se ha documentado que el NO induce la apertura de hemicanales formados por Cx43 por directa S-nitrosilación, mientras que la regulación vía NO de la apertura de canales formados por Panx1 es controversial; sin embargo, no está descrito si el NO producido por los astrocitos participa en la modulación de la apertura de estos canales en el acoplamiento neurovascular. Además, se ha descrito la existencia de un canal que posee similitudes estructurales con hemicanales formados por conexinas y canales formados por panexinas, el calcium homeostasis modulator 1(CALHM1), el cual se ha documentado que participa en la liberación de ATP, pero no se ha estudiado si este canal puede ser modulado por NO, así como tampoco si participa en los mecanismos asociados al acoplamiento neurovascular. Con estos antecedentes, se propuso que la apertura de los hemicanales formados por Cx43 y/o canales formados por Panx-1 a través del NO producido por los astrocitos, contribuye al acoplamiento neurovascular por medio de la liberación de ATP. Los objetivos generales planteados fueron: 1) determinar si el NO producido por los astrocitos participa en el acoplamiento neurovascular; 2) evaluar si la activación de los receptores metabotrópicos de glutamato induce la apertura de hemicanales formados por Cx43y/o canales formados por Panx-1 a través de la producción de NO en los astrocitos; 3) determinar si la liberación de ATP a través de hemicanales formados por Cx43 y/o canales formados porPanx-1 participa en el acoplamiento neurovascular. Estos objetivos se desarrollaron principalmente en cultivos primarios de astrocitos y rebanadas de cerebro de rata, encontrándose que la vasodilatación de las arteriolas parenquimales cerebrales inducida por la activación de mGluR depende del aumento en la producción de NO en los astrocitos. Además, la activación de mGluR en los astrocitos indujo un aumento en la apertura de los hemicanales formados por Cx43 y canales formados por Panx-1, mientras que las ondas de Ca2+, generadas tras la activación de mGluR, fueron inhibidas por el bloqueo de estos canales, así como también por el bloqueo de los receptores purinérgicos. Sin embargo, el bloqueo de los hemicanales formados por Cx43 o canales formados por Panx-1 no abolió la liberación de ATP. Adicionalmente, se determinó por primera vez que CALHM1 se expresa en astrocitos y que la activación de mGluR produce la apertura de CALHM1, dependiente de su S-nitrosilación, siendo esta la vía de liberación de ATP. Estos resultados indican que la apertura de CALHM1 vía S-nitrosilación dependiente de NO, inicia los eventos que llevan al aumento de Ca2+ gatillado por la estimulación de los mGluR en los astrocitos. La consecuente liberación de ATP a través de CALHM1 induce la apertura de canales de Cx43 y Panx-1, los cuales junto con la activación de los receptores purinérgicos contribuyen al aumento de Ca2+ mediado por los mGluR durante el acoplamiento neurovascular.
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    Control of astrocytic Ca2+ signaling by nitric oxide-dependent S-nitrosylation of Ca2+ homeostasis modulator 1 channels
    (2024) Puebla Catalán, Mariela del Carmen; Muñoz Camus, Manuel Francisco; Lillo Gallardo, Mauricio Alejandro; Contreras, Jorge E.; Figueroa, Xavier
    Background Astrocytes Ca2+ signaling play a central role in the modulation of neuronal function. Activation of metabotropic glutamate receptors (mGluR) by glutamate released during an increase in synaptic activity triggers coordinated Ca2+ signals in astrocytes. Importantly, astrocytes express the Ca2+-dependent nitric oxide (NO)-synthetizing enzymes eNOS and nNOS, which might contribute to the Ca2+ signals by triggering Ca2+ influx or ATP release through the activation of connexin 43 (Cx43) hemichannels, pannexin-1 (Panx-1) channels or Ca2+ homeostasis modulator 1 (CALHM1) channels. Hence, we aim to evaluate the participation of NO in the astrocytic Ca2+ signaling initiated by stimulation of mGluR in primary cultures of astrocytes from rat brain cortex. Results: Astrocytes were stimulated with glutamate or t-ACPD and NO-dependent changes in [Ca2+]i and ATP release were evaluated. In addition, the activity of Cx43 hemichannels, Panx-1 channels and CALHM1 channels was also analyzed. The expression of Cx43, Panx-1 and CALHM1 in astrocytes was confirmed by immunofluorescence analysis and both glutamate and t-ACPD induced NO-mediated activation of CALHM1 channels via direct S-nitrosylation, which was further confirmed by assessing CALHM1-mediated current using the two-electrode voltage clamp technique in Xenopus oocytes. Pharmacological blockade or siRNA-mediated inhibition of CALHM1 expression revealed that the opening of these channels provides a pathway for ATP release and the subsequent purinergic receptor-dependent activation of Cx43 hemichannels and Panx-1 channels, which further contributes to the astrocytic Ca2+ signaling. Conclusions Our findings demonstrate that activation of CALHM1 channels through NO-mediated S-nitrosylation in astrocytes in vitro is critical for the generation of glutamate-initiated astrocytic Ca2+ signaling.
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    Control of the neurovascular coupling by nitric oxide-dependent regulation of astrocytic Ca2+ signaling
    (2015) Muñoz Camus, Manuel Francisco.; Puebla Catalán, Mariela del Carmen.; Figueroa, Xavier
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    Critical contribution of Na+-Ca2+ exchanger to the Ca2+-mediated vasodilation activated in endothelial cells of resistance arteries
    (2018) Lillo, Mauricio A.; Gaete, Pablo S.; Puebla, Mariela; Ardiles, Nicolas M.; Poblete, Ines; Becerra, Alvaro; Simon, Felipe; Figueroa, Xavier
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    De novo expression of connexin hemichannels in denervated fast skeletal muscles leads to atrophy
    (2013) Cea, Luis A.; Cisterna Irrazabal, Bruno Alejandro; Puebla Aracena, Carlos Alberto; Frank, Marina; Figueroa, Xavier; Cardozo, Christopher; Willecke, Klaus; Latorre, Ramón; Sáez, Juan Carlos
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    Diffusion of nitric oxide across cell membranes of the vascular wall requires specific connexin-based channels
    (2013) Figueroa, Xavier; Lillo, Mauricio A.; Gaete, Pablo S.; Riquelme, Manuel A.; Sáez, Juan Carlos
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    Disfunción vascular inducida por la liberación de CGRP desde los nervios sensoriales perivasculares.
    (2015) Gaete Pauchard, Pablo Simón; Figueroa, Xavier; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
    La regulación de la presión arterial y de la distribución del flujo sanguíneo depende del control del grado de contracción del músculo liso (i.e. tono vasomotor) que recubre las arterias de resistencia. Además del músculo liso, la pared de estos vasos está compuesta por una capa de células endoteliales, las cuales controlan el tono vasomotor mediante la liberación de agentes vasodilatadores, principalmente, el óxido nítrico (NO) y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF). Las células de la pared vascular están conectadas entre sí por canales intercelulares formados por conexinas, los cuales transmiten el NO y el EDHF a las células musculares lisas adyacentes y permiten la coordinación de la función vascular. Las conexinas también forman hemicanales, los cuales conectan el compartimiento intracelular con el espacio extracelular. La panexina-1 (Panx-1) forma canales estructuralmente similares a los hemicanales formados por las conexinas. Interesantemente, la activación de ambos, los hemicanales formados por conexinas o los canales de Panx-1, ha sido ampliamente asociada a procesos inflamatorios y a disfunción celular. Las arterias de resistencia están inervadas por fibras sensoriales sensibles a capsaicina que liberan el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) durante condiciones inflamatorias. Notablemente la inflamación conduce a la reducción de la vasodilatación dependiente del NO y del EDHF; no obstante, los mecanismos que median este fenómeno se desconocen. Basado en estos antecedentes, la hipótesis de este trabajo es que el CGRP induce la activación de los canales de Panx-1 en el endotelio vascular, lo cual conduce a la pérdida de la señalización del NO y a la inhibición del acoplamiento intercelular mediado por uniones comunicantes.
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    Function of P2X4 Receptors Is Directly Modulated by a 1:1 Stoichiometric Interaction With 5-HT(3)A Receptors
    (2020) Soto, P.; Gaete, P. S.; Fuentes, C.; Lozano, B.; Naulin Gysling, Pamela Alejandra; Figueroa, Xavier; Barrera Rojas, Nelson Patricio
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    Functional Role of Connexins and Pannexins in the Interaction Between Vascular and Nervous System
    (2014) Gaete Pauchard, Pablo Simón.; Lillo Gallardo, Mauricio Alejandro.; Figueroa, Xavier
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    Gap junctions in the control of vascular function
    (2009) Figueroa, Xavier
    Direct intercellular communication via gap junctions is critical in the control and coordination of vascular function. In the cardiovascular system, gap junctions are made up of one or more of four connexin proteins: Cx37, Cx40, Cx43, and Cx45. The expression of more than one gap-junction protein in the vasculature is not redundant. Rather, vascular connexins work in concert, first during the development of the cardiovascular system, and then in integrating smooth muscle and endothelial cell function, and in coordinating cell function along the length of the vessel wall. In addition, connexin-based channels have emerged as an important signaling pathway in the astrocyte-mediated neurovascular coupling. Direct electrical communication between endothelial cells and vascular smooth muscle cells via gap junctions is thought to play a relevant role in the control of vasomotor tone, providing the signaling pathway known as endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF). Consistent with the importance of gap junctions in the regulation of vasomotor tone and arterial blood pressure, the expression of connexins is altered in diseases associated with vascular complications. In this review, we discuss the participation of connexin-based channels in the control of vascular function in physiologic and pathologic conditions, with a special emphasis on hypertension and diabetes.
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    Hemichannels in the Neurovascular Unit and White Matter Under Normal and Inflamed Conditions
    (2011) Orellana Roca, Juan Andrés; Figueroa, Xavier; Sánchez Riquelme, Helmuth Alberto; Contreras Duarte, Susana de las Mercedes; Velarde Aliaga, María Victoria; Sáez, Juan Carlos
    In the normal brain, cellular types that compose the neurovascular unit, including neurons, astrocytes and endothelial cells express pannexins and connexins, which are protein subunits of two families that form plasma membrane channels. Most available evidence in mammals indicated that endogenously expressed pannexins only form hemichannels, and connexins form both gap junction channels and hemichannels. While gap junction channels connect the cytoplasm of contacting cells and coordinate electrical and metabolic activities, hemichannels communicate intra- and extracellular compartments and serve as diffusional pathways for ions and small molecules. Here, evidence supporting the functional role of hemichannels in the neurovascular unit and white matter under physiological and pathological conditions are reviewed. A sub-threshold acute pathological threatening condition ( e. g., stroke and brain infection) leads to glial cell activation, which maintains an active defense and restores the normal function of the neurovascular unit. However, if the stimulus is deleterious, microglia and the endothelium become overactivated, both releasing bioactive molecules ( e. g., glutamate, cytokines, prostaglandins and ATP) that increase the activity of astroglial hemichannels, reducing the astrocyte neuroprotective functions, and further reducing neuronal cell viability. Moreover, ATP is known to contribute to myelin degeneration of axons. Consequently, hemichannels might play a relevant role in the excitotoxic response of oligodendrocytes observed in ischemia and encephalomyelitis. Regulated changes in hemichannel permeability in healthy brain cells can have positive consequences in terms of paracrine/autocrine signaling, whereas persistent changes in cells affected by neurological disorders can be detrimental. Therefore, blocking hemichannels expressed by glial cells and/or neurons of the inflamed central nervous system might prevent neurovascular unit dysfunction and neurodegeneration.
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    Histamine Reduces Gap Junctional Communication of Human Otnsil High Endothelial Cells in Culture
    (2004) Figueroa, Xavier; Boric P., Mauricio; Sáez, Juan Carlos
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