Browsing by Author "Cortés Mora, Víctor Antonio"
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- ItemAbsence of AGPAT2 impairs brown adipogenesis, increases IFN stimulated gene expression and alters mitochondrial morphology(2020) Tapia Ossa, Pablo José; Figueroa Toledo, Ana María; Eisner Sagüés, Verónica Raquel; González Hódar, Lila Alejandra; Robledo Plaza, Fermín Alberto; Agarwal, AK; Garg, A.; Cortés Mora, Víctor Antonio
- ItemAdvances in the physiological and pathological implications of cholesterol(2013) Cortés Mora, Víctor Antonio; Busso, Dolores; Mardones, Pablo; Maiz Gurruchaga, Manuel Alberto; Arteaga Ll., Antonio; Nervi, Flavio; Rigotti Rivera, Attilio
- ItemAGPAT2 deficiency impairs adipogenic differentiation in primary cultured preadipocytes in a non-autophagy or apoptosis dependent mechanism(2015) Fernandez Galilea, Marta; Tapia, Pablo; Cautivo Reyes, Kelly Margarita; Morselli, Eugenia; Cortés Mora, Víctor Antonio
- ItemAGPAT2 is essential for postnatal development and maintenance of white and brown adipose tissue(2016) Cautivo Reyes, Kelly Margarita; Lizama, Carlos O.; Tapia Ossa, Pablo José; Agarwal, Anil K.; Garg, Abhimanyu; Horton, Jay D.; Cortés Mora, Víctor Antonio
- ItemBalance energético en ratones lipodistróficos con deleción del gen Agpat2 y su respuesta a la infusión de leptina(2022) Mejía Rivera, Luisa Fernanda; Cortés Mora, Víctor Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de MedicinaLa lipodistrofia congénita generalizada (LCG) está definida por reducción grave de tejido adiposo y complicaciones metabólicas como hiperfagia, hipoleptinemia, y resistencia insulínica. En este estudio utilizamos ratones Agpat2-/-, modelos de LCG. Como hipótesis se propone que la hiperfagia en ratones Agpat2-/- vs ratones normales (WT) se asocia a mayor gasto energético (GE) y mantención del peso corporal por oxidación aumentada de ácidos grasos (AG), representada con valores de cuociente respiratorio (RER). La infusión con leptina normaliza estas variables y revierte la oxidación aumentada de AG. Se analizaron dos estudios previos, el primer estudio utilizó ratones Agpat2-/- (infundidos con leptina) y ratones WT. En el segundo estudio se investigaron ratones Agpat2-/- (infundidos con leptina). Los ratones Agpat2-/- tuvieron un consumo de agua y alimento mayor (15 y 48%) que los ratones WT. El consumo de O2, producción de CO2 y GE también fue mayor en 1,43, 0,34 y 1,32% (P³0,05, N=4). En cuanto al RER de ratones Agpat2-/-, presentó valores promedio de ∽0,93, mientras que los ratones WT presentaron valores de RER de ∽0,97 (sin significancia estadística). La infusión con leptina permite que el consumo de alimento y agua se normalice al mismo nivel que en ratones WT. En el segundo estudio la infusión de leptina resultó en una reducción de 5,35% y de 8,81% en la ingesta de alimento y agua a 72 horas de iniciada la infusión. El GE en la cuarta semana de infusión presentó disminución de 8,14 y 4,81% en luz y oscuridad, en comparación con los valores pre infusión. Conclusiones: Los ratones Agpat2-/- presentan hiperfagia asociada a gasto energético elevado en comparación con ratones WT, las oscilaciones diarias de RER fueron menores en ratones Agpat2-/-, sugiriendo inflexibilidad metabólica. La infusión con leptina revirtió el GE aumentado y la hiperfagia en ratones Agpat2-/-.
- ItemCaracterización de la patología renal a nivel ultraestructural y molecular en el ratón lipodistrófico Agpat2 -/-(2022) Tiscornia González, Caterina; Cortés Mora, Víctor Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de MedicinaLa Lipodistrofia congénita generalizada [LCG] es una condición patológica de transmisión autosómica recesiva, causada principalmente por mutaciones en el gen AGPAT2. Está asociada al desarrollo de resistencia insulínica severa, secundaria al depósito ectópico de lípidos y ausencia de adipoquinas, desarrollando hipertrigliceridemia, esteatosis hepática y diabetes. Adicionalmente, se ha asociado con la presencia de proteinuria y enfermedad renal ER. Objetivo general. Caracterizar la presencia de alteraciones asociadas a patología renal a nivel ultraestructural y molecular en ratones adultos Agpat2-/-. Métodos. Se evaluó la ultraestructura renal mediante microscopía electrónica de transmisión y la expresión de genes mediante RT-PCR. Los datos se expresaron como media y desviación estándar. Para determinar las diferencias en la cantidad relativa de mRNA de genes involucrados en la ER, se utiizó t de Student. Resultados. Ratones adultos Agpat2-/- presentaron alteraciones en la ultraestructura renal, destacando una marcada expansión mesangial y fusión pedicelar. No se encontraron diferencias significativas en los niveles de mRNA de marcadores de lipogénesis, gluconeogénesis, reabsorción tubular de glucosa, agua y fibrosis. Conclusiones. Los ratones Agpat2 -/- presentan alteraciones en la estructura glomerular. En futuros estudios se completará el análisis histológico, ultraestructural y molecular del riñón de estos animales y se determinarán sus defectos funcionales.
- ItemCarbohydrate, fat and protein metabolism in obesity(2015) Galgani Fuentes, José; Cortés Mora, Víctor Antonio; Carrasco, Fernando; Ahima, Rexford S.
- ItemDesbalance en los niveles de colesterol y esfingolípidos y su efecto en la pérdida de caveolas, señalización insulínica y diferenciación en adipocitos Agpat2-/-.(2020) González Hódar, Lila Alejandra; Cortés Mora, Víctor Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de MedicinaEl tejido adiposo es un regulador del balance energético y de la homeostasis glucídica y lipídica en mamíferos. La lipodistrofia congénita generalizada (LCG) es un síndrome caracterizado por reducción severa de la masa de tejido adiposo corporal total y complicaciones metabólicas. Mutaciones en el gen AGPAT2 son la causa más frecuente de LCG. AGPAT2 codifica para la enzima 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferasa 2, que cataliza la síntesis de ácido fosfatídico a partir de ácido lisofosfatídico en la vía de síntesis de los glicerolípidos. Los mecanismos que determinan la LCG dependiente de mutaciones en AGPAT2 no están dilucidados. Los ratones deficientes en AGPAT2 (Agpat2-/- ) nacen con tejido adiposo blanco y pardo, pero este degenera durante la primera semana de vida postnatal, como resultado de muerte selectiva de adipocitos e infiltración inflamatoria del tejido adiposo. Por otro lado, fibroblastos embrionarios de ratón (MEFs) y preadipocitos aislados a partir del tejido adiposo de ratones Agpat2-/- presentan adipogénesis deteriorada in vitro, caracterizada por menor abundancia de gotas lipídicas y menor expresión génica de reguladores de la adipogénesis. El análisis ultraestructural de adipocitos del tejido adiposo de ratones Agpat2-/- y MEFs Agpat2-/- diferenciados adipogénicamente in vitro mostró una cantidad significativamente disminuida de caveolas. Las caveolas son microdominios de la membrana plasmática de 50 a 100 nm de diámetro, muy abundantes en adipocitos y células endoteliales. Están involucradas en funciones importantes del adipocito: unión, transporte intracelular y almacenamiento de ácidos grasos y colesterol, activación de vías de señalización adipogénicas y protección contra los efectos lipotóxicos de niveles elevados de ácidos grasos. La formación de caveolas requiere la presencia de las proteínas caveolina-1 y cavina-1, y una adecuada composición lipídica de la membrana plasmática (MP), caracterizada por enriquecimiento de colesterol y esfingolípidos. El objetivo general de esta tesis fue determinar el mecanismo por el cual adipocitos Agpat2- /- presentan un bajo número de caveolas y el rol potencial de las caveolas en la patogenia de la lipodistrofia en ratones Agpat2-/- . Para esto, combinamos experimentación in vitro usando un modelo de diferenciación adipogénica a partir de preadipocitos obtenidos de la fracción estromalvascular del tejido adiposo pardo interescapular de estos animales, e in vivo, analizando el tejido adiposo de ratones Agpat2-/- durante sus primeros días de vida postnatal, en etapas anteriores a su degeneración inflamatoria. Primero, confirmamos que tanto el tejido adiposo pardo interescapular de ratones Agpat2- /- como adipocitos Agpat2-/- diferenciados in vitro presentan un bajo número de caveolas en comparación con animales y adipocitos en cultivo Agpat2+/+ (wild type). Sin embargo, y contrario a lo esperado, la vía de insulina, que ha sido reportada como dependiente de caveolas, se encuentra preservada en adipocitos Agpat2-/- diferenciados in vitro, y su nivel de activación no se modifica a lo largo de todos los días de diferenciación evaluados. No encontramos diferencias en la abundancia de proteínas caveolina-1 y cavina-1 pero sí en su localización subcelular a día 5 y 10 de diferenciación. Así, mientras en adipocitos wild type ambas proteínas presentan localización en la periferia de las células, compatible con una destinación en la MP, en adipocitos Agpat2-/- presentan una localización intracelular, con formación de agregados o acúmulos de tamaño heterogéneo. El análisis de composición lipídica celular total mostró que en el día 0 de diferenciación adipogénica no hay diferencias en los niveles de las diferentes especies de lípidos evaluados entre preadipocitos de ambos genotipos. Por el contrario, en el día 10 de diferenciación, los adipocitos Agpat2-/- presentaron agregaciones o acúmulos de colesterol intracelular, junto con mayores niveles de 7-dehidrodesmoterol y esfingomielina, y menores niveles de fosfatidiletanolamina y lisofosfatidiletanolamina. Los acúmulos de colesterol intracelular también fueron detectados en el tejido adiposo blanco subcutáneo (día postnatal P0.5 y P2.5) y en el tejido adiposo pardo interescapular (día postnatal P4.5) de ratones Agpat2-/- pero no wild type. Además, el tejido adiposo pardo interescapular de ratones Agpat2-/- posee mayor abundancia de ceramidas en combinación con menores niveles de los fosfolípidos fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, lisofosfatidilcolina y lisofosfatidiletanolamina en el día postnatal P4.5. Para evaluar posibles mecanismos involucrados en los desbalances lipídicos de los adipocitos Agpat2-/- , cuantificamos los niveles de mRNA de algunos genes clave del metabolismo de colesterol y esfingolípidos en tres tiempos de diferenciación adipogénica in vitro. No observamos diferencias entre genotipos en el perfil de expresión génica en los días 0 y 5 de diferenciación, sin embargo, en el día 10, los adipocitos Agpat2-/- presentan niveles aumentados tanto de los genes Abca1, Ldlr, Lrp, Srbi, Srebp2 y Hmg-CoAR, implicados en la homeostasis del colesterol así como de Sptlc2, Asah1, GlcT y Smpd1, los que están involucrados en la síntesis de esfingolípidos. Para estudiar de forma directa la participación de lípidos de la MP en la deficiencia de caveolas en lo adipocitos deficientes en AGPAT2, determinamos la composición lipídica de preparaciones purificadas de MP de adipocitos diferenciados adipogénicamente in vitro y del tejido adiposo interescapular de ratones recién nacidos. No encontramos diferencias en los niveles de colesterol, esteroles y esfingolípidos entre células Agpat2-/- y wild type en el día 0 de diferenciación (cuando las células corresponden a preadipocitos), pero sí mayores niveles de fosfatidilglicerol en preadipocitos Agpat2-/- . En el día 10 de diferenciación, la MP de los adipocitos Agpat2-/- presentó mayor abundancia de fosfatidilserina y 8(9)-dehidrocolesterol. En la MP del tejido adiposo pardo interescapular de ratones recién nacidos, no encontramos diferencias en los niveles de colesterol entre genotipos, pero sí mayores niveles de zimosterol y FFMAS en ratones Agpat2-/- . Por lo tanto, con nuestros resultados podemos concluir que el número reducido de caveolas en adipocitos Agpat2-/- se asocia a niveles elevados de fosfatidilglicerol en el estado de preadipocito (día 0 post inducción adipogénica) y niveles elevados de fosfatidilserina en el estado de adipocito (día 10 post inducción adipogénica). Además, es posible que alteraciones en la distribución celular de caveolina-1 y cavina-1 contribuyan al déficit en el número de caveolas. Estas alteraciones podrían conducir a un tráfico anormal de colesterol, que determina la presencia de acúmulos intracelulares de este lípido y mayor actividad biosintética de colesterol, producto de su retención en compartimentos que previenen su destinación normal a la membrana del RE. Por otro lado, la deficiencia de caveolas podría promover o facilitar la muerte celular lipotóxica de los adipocitos Agpat2-/- , producto de su mayor sensibilidad a ácidos grasos y también por la acumulación excesiva de depósitos intracelulares de colesterol.El tejido adiposo es un regulador del balance energético y de la homeostasis glucídica y lipídica en mamíferos. La lipodistrofia congénita generalizada (LCG) es un síndrome caracterizado por reducción severa de la masa de tejido adiposo corporal total y complicaciones metabólicas. Mutaciones en el gen AGPAT2 son la causa más frecuente de LCG. AGPAT2 codifica para la enzima 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferasa 2, que cataliza la síntesis de ácido fosfatídico a partir de ácido lisofosfatídico en la vía de síntesis de los glicerolípidos. Los mecanismos que determinan la LCG dependiente de mutaciones en AGPAT2 no están dilucidados. Los ratones deficientes en AGPAT2 (Agpat2-/- ) nacen con tejido adiposo blanco y pardo, pero este degenera durante la primera semana de vida postnatal, como resultado de muerte selectiva de adipocitos e infiltración inflamatoria del tejido adiposo. Por otro lado, fibroblastos embrionarios de ratón (MEFs) y preadipocitos aislados a partir del tejido adiposo de ratones Agpat2-/- presentan adipogénesis deteriorada in vitro, caracterizada por menor abundancia de gotas lipídicas y menor expresión génica de reguladores de la adipogénesis. El análisis ultraestructural de adipocitos del tejido adiposo de ratones Agpat2-/- y MEFs Agpat2-/- diferenciados adipogénicamente in vitro mostró una cantidad significativamente disminuida de caveolas. Las caveolas son microdominios de la membrana plasmática de 50 a 100 nm de diámetro, muy abundantes en adipocitos y células endoteliales. Están involucradas en funciones importantes del adipocito: unión, transporte intracelular y almacenamiento de ácidos grasos y colesterol, activación de vías de señalización adipogénicas y protección contra los efectos lipotóxicos de niveles elevados de ácidos grasos. La formación de caveolas requiere la presencia de las proteínas caveolina-1 y cavina-1, y una adecuada composición lipídica de la membrana plasmática (MP), caracterizada por enriquecimiento de colesterol y esfingolípidos. El objetivo general de esta tesis fue determinar el mecanismo por el cual adipocitos Agpat2- /- presentan un bajo número de caveolas y el rol potencial de las caveolas en la patogenia de la lipodistrofia en ratones Agpat2-/- . Para esto, combinamos experimentación in vitro usando un modelo de diferenciación adipogénica a partir de preadipocitos obtenidos de la fracción estromalvascular del tejido adiposo pardo interescapular de estos animales, e in vivo, analizando el tejido adiposo de ratones Agpat2-/- durante sus primeros días de vida postnatal, en etapas anteriores a su degeneración inflamatoria. Primero, confirmamos que tanto el tejido adiposo pardo interescapular de ratones Agpat2- /- como adipocitos Agpat2-/- diferenciados in vitro presentan un bajo número de caveolas en comparación con animales y adipocitos en cultivo Agpat2+/+ (wild type). Sin embargo, y contrario a lo esperado, la vía de insulina, que ha sido reportada como dependiente de caveolas, se encuentra preservada en adipocitos Agpat2-/- diferenciados in vitro, y su nivel de activación no se modifica a lo largo de todos los días de diferenciación evaluados. No encontramos diferencias en la abundancia de proteínas caveolina-1 y cavina-1 pero sí en su localización subcelular a día 5 y 10 de diferenciación. Así, mientras en adipocitos wild type ambas proteínas presentan localización en la periferia de las células, compatible con una destinación en la MP, en adipocitos Agpat2-/- presentan una localización intracelular, con formación de agregados o acúmulos de tamaño heterogéneo. El análisis de composición lipídica celular total mostró que en el día 0 de diferenciación adipogénica no hay diferencias en los niveles de las diferentes especies de lípidos evaluados entre preadipocitos de ambos genotipos. Por el contrario, en el día 10 de diferenciación, los adipocitos Agpat2-/- presentaron agregaciones o acúmulos de colesterol intracelular, junto con mayores niveles de 7-dehidrodesmoterol y esfingomielina, y menores niveles de fosfatidiletanolamina y lisofosfatidiletanolamina. Los acúmulos de colesterol intracelular también fueron detectados en el tejido adiposo blanco subcutáneo (día postnatal P0.5 y P2.5) y en el tejido adiposo pardo interescapular (día postnatal P4.5) de ratones Agpat2-/- pero no wild type. Además, el tejido adiposo pardo interescapular de ratones Agpat2-/- posee mayor abundancia de ceramidas en combinación con menores niveles de los fosfolípidos fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, lisofosfatidilcolina y lisofosfatidiletanolamina en el día postnatal P4.5. Para evaluar posibles mecanismos involucrados en los desbalances lipídicos de los adipocitos Agpat2-/- , cuantificamos los niveles de mRNA de algunos genes clave del metabolismo de colesterol y esfingolípidos en tres tiempos de diferenciación adipogénica in vitro. No observamos diferencias entre genotipos en el perfil de expresión génica en los días 0 y 5 de diferenciación, sin embargo, en el día 10, los adipocitos Agpat2-/- presentan niveles aumentados tanto de los genes Abca1, Ldlr, Lrp, Srbi, Srebp2 y Hmg-CoAR, implicados en la homeostasis del colesterol así como de Sptlc2, Asah1, GlcT y Smpd1, los que están involucrados en la síntesis de esfingolípidos. Para estudiar de forma directa la participación de lípidos de la MP en la deficiencia de caveolas en lo adipocitos deficientes en AGPAT2, determinamos la composición lipídica de preparaciones purificadas de MP de adipocitos diferenciados adipogénicamente in vitro y del tejido adiposo interescapular de ratones recién nacidos. No encontramos diferencias en los niveles de colesterol, esteroles y esfingolípidos entre células Agpat2-/- y wild type en el día 0 de diferenciación (cuando las células corresponden a preadipocitos), pero sí mayores niveles de fosfatidilglicerol en preadipocitos Agpat2-/- . En el día 10 de diferenciación, la MP de los adipocitos Agpat2-/- presentó mayor abundancia de fosfatidilserina y 8(9)-dehidrocolesterol. En la MP del tejido adiposo pardo interescapular de ratones recién nacidos, no encontramos diferencias en los niveles de colesterol entre genotipos, pero sí mayores niveles de zimosterol y FFMAS en ratones Agpat2-/- . Por lo tanto, con nuestros resultados podemos concluir que el número reducido de caveolas en adipocitos Agpat2-/- se asocia a niveles elevados de fosfatidilglicerol en el estado de preadipocito (día 0 post inducción adipogénica) y niveles elevados de fosfatidilserina en el estado de adipocito (día 10 post inducción adipogénica). Además, es posible que alteraciones en la distribución celular de caveolina-1 y cavina-1 contribuyan al déficit en el número de caveolas. Estas alteraciones podrían conducir a un tráfico anormal de colesterol, que determina la presencia de acúmulos intracelulares de este lípido y mayor actividad biosintética de colesterol, producto de su retención en compartimentos que previenen su destinación normal a la membrana del RE. Por otro lado, la deficiencia de caveolas podría promover o facilitar la muerte celular lipotóxica de los adipocitos Agpat2-/- , producto de su mayor sensibilidad a ácidos grasos y también por la acumulación excesiva de depósitos intracelulares de colesterol.
- ItemEating behaviour in contrasting adiposity phenotypes: Monogenic obesity and congenital generalized lipodystrophy(2021) Santos Martín, José Luis; Cortés Mora, Víctor AntonioMost known types of nonsyndromic monogenic obesity are caused by rare mutations in genes of the leptin-melanocortin pathway controlling appetite and adiposity. In contrast, congenital generalized lipodystrophy represents the most extreme form of leanness in humans caused by recessive mutations in four genes involved in phospholipid/triglyceride synthesis and lipid droplet/caveolae structure. In this disease, the inability to store triglyceride in adipocytes results in hypoleptinemia and ectopic hepatic and muscle fat accumulation leading to fatty liver, hypertriglyceridemia and severe insulin resistance. As a result of hypoleptinemia, patients with lipodystrophy show alterations in eating behaviour characterized by constant increased energy intake. As it occurs in obesity caused by genetic leptin deficiency, exogenous leptin rapidly reduces hunger scores in patients with congenital generalized lipodystrophy, with additional beneficial effects on glucose homeostasis and metabolic profile normalization. The melanocortin-4 receptor agonist setmelanotide has been used in the treatment of monogenic obesities. There is only one report on the effect of setmelanotide in a patient with partial lipodystrophy resulting in mild reductions in hunger scores, with no improvements in metabolic status. The assessment of contrasting phenotypes of obesity/leanness represents an adequate strategy to understand the pathophysiology and altered eating behaviour associated with adipose tissue excessive accumulation/paucity.
- ItemEfectos de la deleción de FGF21 sobre la resistencia a la insulina en un modelo murino de obesidad severa.(2023) García Cruz, Maricarmen; Cortés Mora, Víctor Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de MedicinaAntecedentes: El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) es una hormona peptídica expresada y secretada principalmente por el hígado. Su administración en dosis farmacológicas en modelos murinos de obesidad mejora la tolerancia a la glucosa, sensibilidad a la insulina y reduce los niveles de triglicéridos hepáticos. Objetivo: Determinar el efecto de la eliminación génica de FGF21 en un modelo de resistencia a la insulina severa asociado a obesidad. Métodos: Ratones obesos deficientes en el receptor de leptina (db/db) que carecían de FGF21 (db/db; Fgf21-/-) fueron caracterizados a los ocho meses de edad. La abundancia de proteínas hepáticas involucradas en la señalización de insulina se determinó por Western Blot. Los niveles plasmáticos de glucosa, insulina, se determinaron mediante técnicas enzimáticas y Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). La concentración de triglicéridos y colesterol hepáticos se determinó por técnicas enzimáticas. Los datos obtenidos se analizaron con el programa GradPad Prism 6.0 utilizando la prueba estadística de análisis de varianza de una vía (ANOVA). Resultados: El peso normalizado de los hígados de ratones db/db; Fgf21-/- (6,6±0,6 %) fue significativamente mayor al resto de los grupos. No se observaron diferencias en la abundancia de componentes de la vía de señalización de insulina hepática entre grupos. El grupo db/db; Fgf21-/- presento una tendencia al alza en concentraciones de insulina plasmática (66± 74ng/mL), en niveles hepáticos de triglicéridos (84±10mg/g) y colesterol (3±1.3mg/g), así como niveles significativamente más elevados de triglicéridos plasmáticos (86±1.3mg/dL) con respecto a ratones db/db; Fgf21+/+ y ratones control con receptor de leptina intacto (WT/WT; Fgf21+/+ y WT/WT; Fgf21-/-). Conclusión: La deleción de FGF21 determina mayor hiperinsulinemia y hepatomegalia, posiblemente por acumulación aumentada de lípidos en ratones con resistencia insulínica, sugiriendo que la ausencia de esta hormona agrava la severidad de la resistencia insulínica en animales obesos.
- ItemEffects of Aerobic Exercise in Hepatic Lipid Droplet-Mitochondria interaction in Non-alcoholic Fatty Liver Disease(2023) Bórquez, Juan Carlos; Díaz-Castro, Francisco; La Fuente, Francisco Pino-De; Espinoza, Karla; Figueroa Toledo, Ana María; Martínez-Ruíz, Inma; Hernández, Vanessa; López-Soldado, Iliana; Ventura, Raúl; Espinosa, Alejandra; Cortés Mora, Víctor Antonio; Hernández-Alvarez, María Isabel; Troncoso, RodrigoLipid Droplets (LD) are highly dynamic storage organelles. In the liver, its accumulation causes non-alcoholic fatty liver (NAFL) that can progress to a more severe disease stage, nonalcoholic steatohepatitis (NASH). In hepatic and non-hepatic tissues LD interacts with mitochondria impacting lipid homeostasis. However, whether exercise modulates this interaction in the liver has not been studied yet. Our objective is to determine whether exercise modifies LD-mitochondria interaction in hepatocytes and if this interaction has an association with the severity of the disease. Two different models of NAFLD, a high fat diet (HFD) to evaluate NAFL and a methionine choline deficient diet (MCD) to evaluate NASH, were used to analyze the effects of aerobic exercise in the liver. Our results in the NAFL model showed that exercise decreased the severity of the disease and improved physical capacity compared to sedentary HFD mice. In this regard, although exercise increased the number of LD in hepatocytes, LD were smaller in size than in the sedentary HFD mice. Notably, while sedentary HFD mice increased hepatic lipid droplet (LD)-mitochondria interaction, in exercised animals, this interaction was decreased. Additionally, exercise decreased the size of the LD bound to mitochondria, and this peridroplet mitochondria (PDM) exhibited higher basal respiration and ATP synthesis capacity than PDM from sedentary HFD mice. Besides, we found a positive correlation that predicts the severity of NAFL between LD-mitochondria interaction in the liver and plasmatic ALT transaminases. This correlation is also positive between hepatic LD-mitochondria interaction and the area under the glucose tolerance test curve in this model. Our results in the NASH model resemble, to a greater extent, what we observed in the NAFL model. In NASH, exercise also reduced collagen accumulation, decreased LD-mitochondria interaction, and reduced the size of LD coupled to mitochondria compared to sedentary MCD mice. In all, our results show that aerobic exercise decreases LD-mitochondria interaction in hepatocytes and this interaction is associated with less severity of NAFL and NASH. We propose that exercise provokes an improvement of NAFLD by reduction of the hepatic LD-mitochondria interaction that in turn increase peridroplet mitochondria activity. The copyright holder for this preprint is the author/funder, who has granted bioRxiv a license to display the preprint in perpetuity. All rights reserved. No reuse allowed without permission.
- ItemFluoxetine Impairs Insulin Secretion without Modifying Extracellular Serotonin Levels in MIN6 β-cells(2015) Cataldo Bascuñan, Luis Rodrigo; Cortés Mora, Víctor Antonio; Mizgier Rojas, María Luisa; Aranda, E.; Mezzano, Diego; Olmos Coelho, Pablo Roberto; Galgani Fuentes, José; Suazo, J.; Santos Martín, José Luis
- ItemIncreased expression of syndecan-1 protects against cardiac dilatation and dysfunction after myocardial infarction(2007) Vanhoutte, D.; Schellings, M.W.M.; Götte, M.; Swinnen, M.; Herias, V.; Wild, M.K.; Vestweber, D.; Chorianopoulos, E.; Cortés Mora, Víctor Antonio; Rigotti Rivera, Attilio; Stepp, M.-A.; Van De Werf, F.; Carmeliet, P.; Pinto, Y.M.; Heymans, S.
- ItemInsulin increases cholesterol uptake, lipid droplet content, and apolipoprotein B secretion in CaCo-2 cells by upregulating SR-BI via a PI3K, AKT, and mTOR-dependent pathway(2019) Fuentes, M.; Santander Grez, Nicolás Guillermo; Cortés Mora, Víctor Antonio
- ItemLeptin ameliorates insulin resistance and hepatic steatosis in Agpat2-/-lipodystrophic mice independent of hepatocyte leptin receptors(2014) Cortés Mora, Víctor Antonio; Cautivo Reyes, Kelly Margarita.
- ItemLipodistrofias primarias: presentación clínica y diagnóstico(2019) Cortés Mora, Víctor Antonio; Santos Martin, José LuisLipodystrophies are a heterogeneous group of syndromes defined by a severe reduction of the adipose tissue. These can be congenital or acquired. Anatomically, they can be partial or generalized. The etiology of several lipodystrophies is well known. However, the cause of many others remains unknown. The commonest lipodystrophy worldwide is secondary to highly active anti-retroviral therapy in HIV-infected patients. By contrast, primary lipodystrophies (those not associated to any known disease or condition) are much less common and represent a diagnostic challenge. The major complications of lipodystrophies are metabolic, often resulting in severe insulin resistance, diabetes and dyslipidemia. No cure is available for lipodystrophies but the supplementation with recombinant leptin potently controls the metabolic abnormalities when there is a leptin deficiency. Herein, we review the clinical presentation, diagnostic process and therapeutic principles of the main primary lipodystrophy syndromes.
- ItemLipodystrophies : adipose tissue disorders with severe metabolic implications(2015) Cortés Mora, Víctor Antonio; Fernández Galilea, Marta
- ItemMechanisms of lipodystrophy in the AGPAT2 deficient mouse(2013) Cautivo Reyes, Kelly Margarita; Cortés Mora, Víctor Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa-2 (AGPAT2) es una enzima que normalmente se expresa en altos niveles en el tejido adiposo y cataliza la conversión de ácido lisofosfatídico (LPA) a ácido fosfatídico (PA), un paso fundamental en la biosíntesis de triglicéridos y glicerofosfolípidos. Mutaciones que inactivan el gen AGPAT2 causan reducción severa del tejido adiposo, tanto en seres humanos como en ratones, generando una condición patológica conocida como lipodistrofia generalizada. Los mecanismos por los cuales la deficiencia de AGPAT2 causa lipodistrofia son desconocidos. La hipótesis de este trabajo es que la falta de AGPAT2 altera el proceso de diferenciación que convierte a las células precursoras adiposas (preadipocitos) en adipocitos maduros, impidiendo, por lo tanto, la formación y expansión de tejido adiposo en los ratones Agpat2-/-. Para probar esta hipótesis se utilizó un enfoque experimental combinado, in vitro e in vivo. Estudios de adipogénesis in vitro con fibroblastos de embriones de ratón (FERs) reveló que la diferenciación adipogénica es anormal en múltiples niveles en los FERs Agpat2-/-.En primer lugar, la inducción adipogénica resultó en una alta proporción de FERs Agpat2-/- que mueren durante el proceso de expansión clonal mitótica (34 % frente a 6 % en los controles). Esto se tradujo en una proporción significativamente menor de células que progresaron a fases adipogénicas avanzadas y se correlacionó con una reducida activación de la vía de señalización de insulina. En segundo lugar, los FERs Agpat2-/- que lograron diferenciarse presentaron menor tamaño celular, menor contenido de lípidos neutros y gotas lipídicas pequeñas y desorganizadas, las cuales contienen una menor cantidad de Perilipina asociada a su superficie. Además, se observó presencia de múltiples agregados intracelulares de Perilipina no asociada a gotas lipídicas. El análisis de fetos en la última etapa de desarrollo intra uterino y de ratones recién nacidos reveló, inesperadamente, que tanto la masa total de tejido adiposo como su estructura tisular fue normal en estas etapas del desarrollo en ratones Agpat2-/-. Sin embargo, al segundo día después del nacimiento el tejido adiposo de los ratones Agpat2-/- fue rapidamente reemplazado por una elevada proporción de adipocitos en proceso de muerte celular, seguido por una masiva respuesta inflamatoria mediada por macrófagos. Finalmente, al sexto día después del nacimiento, el tejido adiposo fue indetectable en estos ratones, estableciendo un generalizado sindrome lipodistrofico. En resumen, los hallazgos de esta tesis demuestran que AGPAT2 es absolutamente necesaria para la supervivencia, el crecimiento y la diferenciación de los FER, así como para el crecimiento y viabilidad del tejido adiposo en la vida postnatal del ratón.
- ItemMetabolic Effects of Cholecystectomy : Gallbladder Ablation Increases Basal Metabolic Rate through G-Protein Coupled Bile Acid Receptor Gpbar1-Dependent Mechanisms in Mice(2015) Cortés Mora, Víctor Antonio; Amigo Boker, Ludwig Peter; Zanlungo Matsuhiro, Silvana; Galgani Fuentes, José; Robledo, Fermín; Arrese Jiménez, Marco; Bozinovic Kuscevic, Francisco; Nervi, Flavio
- ItemNO production and eNOS phosphorylation induced by epinephrine through the activation of β-adrenoceptors(2009) Figueroa, Xavier; Cortés Mora, Víctor Antonio; Huidobro-Toro, Juan Pablo.; Poblete, Inés; Fernández Acevedo, Ricardo Hernán; Pedemonte Trewhela, Juan CristóbalEpinephrine plays a key role in the control of vasomotor tone; however, the participation of the NO/cGMP pathway in response to β-adrenoceptor activation remains controversial. To evaluate the involvement of the endothelium in the vascular response to epinephrine, we assessed NO production, endothelial NO synthase phosphorylation, and tissue accumulation of cGMP in the perfused arterial mesenteric bed of rat. Epinephrine elicited a concentration-dependent increase in NO (EC50 of 45.7 pM), which was coupled to cGMP tissue accumulation. Both NO and cGMP production were blocked by either endothelium removal (saponin) or NO synthase inhibition (Nω-nitro-l-arginine). Blockade of β1- and β2-adrenoceptors with 1 μM propranolol or β3-adrenoceptor with 10 nM SR 59230A displaced rightward the concentration-NO production curve evoked by epinephrine. Selective stimulation of β1-, β2-, or β3-adrenoceptors also resulted in NO and cGMP production. Propranolol (1 μM) inhibited the rise in NO induced by isoproterenol or the β2-adrenoceptor agonists salbutamol, terbutaline, or fenoterol. Likewise, 10 nM SR 59230A reduced the effects of the β3-adrenoceptor agonists BRL 37344, CGP 12177, SR 595611A, or pindolol. The NO production induced by epinephrine and BRL 37344 was associated with the activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway and phosphorylation of eNOS in serine 1177. In addition, in anaesthetized rats, bolus administration of isoproterenol, salbutamol, or BRL 37344 produced NO-dependent reductions in systolic blood pressure. These findings indicate that β1-, β2-, and β3-adrenoceptors are coupled to the NO/cGMP pathway, highlighting the role of the endothelium in the vasomotor action elicited by epinephrine and related β-adrenoceptor agonists.