Browsing by Author "Chandía Cristi, América Valeska"

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    c-Abl kinase at the crossroads of healthy synaptic remodeling and synaptic dysfunction in neurodegenerative diseases
    (2023) Gutiérrez García, Daniela A.; Chandía Cristi, América Valeska; Yanez, Maria Jose; Zanlungo Matsuhiro, Silvana; Álvarez Rojas, Alejandra
    Our ability to learn and remember depends on the active formation, remodeling, and elimination of synapses. Thus, the development and growth of synapses as well as their weakening and elimination are essential for neuronal rewiring. The structural reorganization of synaptic complexes, changes in actin cytoskeleton and organelle dynamics, as well as modulation of gene expression, determine synaptic plasticity. It has been proposed that dysregulation of these key synaptic homeostatic processes underlies the synaptic dysfunction observed in many neurodegenerative diseases. Much is known about downstream signaling of activated N-methyl-D-aspartate and a-amino-3-hydroxy5-methyl-4-isoazolepropionate receptors; however, other signaling pathways can also contribute to synaptic plasticity and long-lasting changes in learning and memory. The non-receptor tyrosine kinase c-Abl (ABL1) is a key signal transducer of intra and extracellular signals, and it shuttles between the cytoplasm and the nucleus. This review focuses on c-Abl and its synaptic and neuronal functions. Here, we discuss the evidence showing that the activation of c-Abl can be detrimental to neurons, promoting the development of neurodegenerative diseases. Nevertheless, c-Abl activity seems to be in a pivotal balance between healthy synaptic plasticity, regulating dendritic spines remodeling and gene expression after cognitive training, and synaptic dysfunction and loss in neurodegenerative diseases. Thus, c-Abl genetic ablation not only improves learning and memory and modulates the brain genetic program of trained mice, but its absence provides dendritic spines resiliency against damage. Therefore, the present review has been designed to elucidate the common links between c-Abl regulation of structural changes that involve the actin cytoskeleton and organelles dynamics, and the transcriptional program activated during synaptic plasticity. By summarizing the recent discoveries on c-Abl functions, we aim to provide an overview of how its inhibition could be a potentially fruitful treatment to improve degenerative outcomes and delay memory loss.
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    Prophylactic treatment with the c-Abl inhibitor, neurotinib, diminishes neuronal damage and the convulsive state in pilocarpine-induced mice
    (Elsevier B.V., 2024) Chandía Cristi, América Valeska; Gutiérrez García, Daniela A.; Dulcey, Andrés E.; Lara, Marcelo; Vargas Rojas, Lina Marcela; Lin, Yi-Han; Jiménez Muñoz, Pablo Salvador; Larenas Barrera, Gabriela Paz; Xu, Xin; Wang, Amy; Owens, Ashley; Dextras, Christopher; Chen, YuChi; Pinto, Claudio; Marín Marín, Tamara Alejandra; Almarza Salazar, Hugo Alcester; Acevedo, Keryma; Cancino Lobos, Gonzalo Ignacio; Hu, Xin; Rojas, Patricio; Ferrer, Marc; Southall, Noel; Henderson, Mark J.; Zanlungo Matsuhiro, Silvana; Marugan, Juan J.; Álvarez Rojas, Alejandra
    The molecular mechanisms underlying seizure generation remain elusive, yet they are crucial for developing effective treatments for epilepsy. The current study shows that inhibiting c-Abl tyrosine kinase prevents apoptosis, reduces dendritic spine loss, and maintains N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor subunit 2B (NR2B) phosphorylated in in vitro models of excitotoxicity. Pilocarpine-induced status epilepticus (SE) in mice promotes c-Abl phosphorylation, and disrupting c-Abl activity leads to fewer seizures, increases latency toward SE, and improved animal survival. Currently, clinically used c-Abl inhibitors are non-selective and have poor brain penetration. The allosteric c-Abl inhibitor, neurotinib, used here has favorable potency, selectivity, pharmacokinetics, and vastly improved brain penetration. Neurotinib-administered mice have fewer seizures and improved survival following pilocarpine-SE induction. Our findings reveal c-Abl kinase activation as a key factor in ictogenesis and highlight the impact of its inhibition in preventing the insurgence of epileptic-like seizures in rodents and humans.
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    Role of the non-receptor tyrosine kinase c-Abl in Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)-induced dendritic arborization inhippocampal neurons
    (2021) Chandía Cristi, América Valeska; Álvarez Rojas, Alejandra; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
    El crecimiento y la ramificación dendrítica son procesos esenciales para establecer una conectividad neuronal adecuada. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) induce la activación del receptor TrkB y sus vías de señalización rio abajo, MAPK, PI3K y PLC-γ, lo que conduce a la supervivencia de las neuronas, el crecimiento del árbol dendrítico y plasticidad sináptica. Antecedentes han demostrado que la regulación del endosoma de señalización de TrkB es necesaria para la formación de neuritas y la arborización dendrítica, sin embargo, el mecanismo aún no se ha dilucidado completamente. La tirosina quinasa no receptor, c-Abl, modifica la dinámica del citoesqueleto, regula los receptores de tirosina quinasa y participa de la morfogénesis neuronal. Sorprendentemente, observamos que la promoción de la complejidad de la arborización dendrítica inducida por BDNF no ocurre en las neuronas del hipocampo tratadas con diferentes inhibidores de tirosina quinasa c-Abl, Imatinib y GNF2. Además, usando un shRNA contra c-Abl y neuronas de embriones nulos de c-Abl, confirmamos que c-Abl, es necesario para la arborización dendrítica inducida por BDNF. Curiosamente, tras la activación de TrkB por BDNF, c-Abl se activa e interactúa con TrkB, lo que sugiere que podría ser una nueva señalización dependiente de BDNF-TrkB. Confirmamos que la actividad de TrkB es necesaria para la activación de c-Abl inducida por BDNF, pero la señalización de MAPK, PI3K y PLC-γ no están implicadas, lo que sugiere que c-Abl es una vía independiente corriente abajo de TrkB. Además, mediante biotinilación de la superficie de la membrana, observamos que la inhibición de la actividad de c-Abl aumenta la disponibilidad de TrkB en la membrana sin afectar la endocitosis dependiente de BDNF del receptor o su localización lisosómica. También observamos que el BDNF indujo un aumento de las vías clásicas de TrkB corriente abajo como MAPK y PI3K y no se vio afectado significativamente por la inhibición o ausencia de c-Abl. Sin embargo, la ausencia de c-Abl disminuye la velocidad vesicular retrógrada del receptor TrkB y, por el contrario, la sobreexpresión de un c-Abl-GFP aumenta la velocidad vesicular retrógrada del receptor. Juntos, nuestros resultados sugieren que la activación de c-Abl dependiente de BDNF / TrkB es un mecanismo novedoso y esencial para que la señalización de TrkB ejecute eficazmente sus efectos sobre la arborización dendrítica. Probablemente c-Abl podría estar contribuyendo sobre vesículas activas de TrkB que viajan al soma.
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    Study of nitrogen implantation in Ti surface using plasma immersion ion implantation & deposition technique as biocompatible substrate for artificial membranes
    (2020) Cisternas Fruns, Marcelo Andrés; Bhuyan, Heman; Retamal Ponce, María José; Casanova Morales, N.; Favre Domínguez, Mario; Volkmann, Ulrich; Díaz, Donovan; Moraga Jaramillo, Luis; Mandl, S.; Manova, D.; Chandía Cristi, América Valeska; Alvarez, A.; Guzmán, F.; Saikia, P.