Diseño, síntesis, evaluación citotóxica en líneas celulares de cáncer de páncreas y estudios de acoplamiento molecular en el receptor Smoothened de nuevos derivados de purinas trisustituídas
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Date
2021
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Abstract
Diferentes estudios han demostrado que la activación aberrante de la vía de
señalización Hedgehog (Hh), estaría involucrada en el origen de diversos tipos de cáncer humanos, entre ellos, el de pulmón, colon y páncreas. Hay
numerosos estudios que demuestran que diferentes moléculas pequeñas presentan un efecto inhibitorio en la vía de señalización Hedgehog (Hh).
Específicamente, estos moduladores de Hh tienen como blanco farmacológico al receptor Smoothened (Smo). Ejemplo de ello, es el fármaco vismodegib, un antagonista de Smo, utilizado en el tratamiento del carcinoma de células basales y meduloblastoma. Sin embargo, en reportes recientes, se ha detectado resistencia a este fármaco debido a nuevas mutaciones en Smo, lo que obliga a desarrollar nuevos ligandos más eficaces. En función de lo anterior, en esta tesis se diseñaron y sintetizaron 50 nuevos derivados de purina 2,6,9-trisustituida (Series I y II), basados en fragmentos de moléculas bioactivas y con actividad sobre Smo. Las metodologías de síntesis para acceder a estos nuevos compuestos involucraron reacciones de química orgánica clásica. Los compuestos obtenidos fueron caracterizados a través de diferentes técnicas. Por un lado, se evaluó la viabilidad celular en líneas cancerígenas de páncreas, meduloblastoma y células no neoplásicas. Estos fueron comparados con los controles vismodegib y gemcitabina (fármaco utilizado para el tratamiento de adenocarcinoma pancreático), dando cuenta que 10 ligandos de la Serie II presentaron un IC50 menor a 10 µM en diferentes líneas celulares cancerígenas de páncreas, pero solo 4 de éstos
(11c, 16c, 16g y 16f) presentaron un índice de selectividad razonable para
futuros estudios biológicos. Para el caso de la Serie I, no se pudo evaluar su
citotoxicidad debido a la baja solubilidad. Luego se realizó un estudio bioinformático para determinar los diferentes modos de unión de los ligandos
de la Serie II con el receptor Smo, dando cuenta que varios de estos ligandos presentan interacciones del tipo puente de hidrógeno con aminoácidos del sitio de unión esperado en este estudio. Para ligandos de la Serie I, se realizó un estudio de anclaje reverso para encontrar un modelo farmacológico adecuado para este tipo de ligandos, siendo el receptor de adenosina A1 uno de ellos.
Description
Tesis (Doctor en Química)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2021