Contribution of Fc gamma receptors to the pathology induced by human metapneumovirus in a murine model
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Date
2020
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Abstract
El Metapneumovirus humano (MPVh) es una de las principales causas de infecciones graves
de las vías respiratorias inferiores y de hospitalización en niños menores de cinco años. La
evidencia clínica indica que estos casos graves de infección por MPVh se acompañan de una
infiltración masiva de neutrófilos orquestada por la acción coordinada de macrófagos y células
dendríticas (CDs). Sin embargo, los mecanismos que regulan esta respuesta inflamatoria siguen
siendo poco conocidos. Las evidencias de otros estudios destacan el papel de los receptores de
la porción Fc de la inmunoglobulina G (FcγRs) en la modulación de la función y el
reclutamiento de las CDs, así como de los macrófagos y neutrófilos durante la inflamación.
Como parte de la tesis doctoral, investigamos el papel del receptor de IgG murino
canónicamente inhibidor FcγRIIb y canónicamente activador FcγRIII en la respuesta de
neutrófilos desencadenada por la infección por MPVh. Además, también determinamos si la
falta de tales receptores regula la infiltración de macrófagos y CDs que, además de los
neutrófilos, orquestan la respuesta innata frente al MPVh. Utilizando neutrófilos purificados,
también examinamos el papel putativo del MPVh y del MPVh opsonizado con IgG en la forma
de inmuno-complejos de MPVh (MPVh-ICs) en la regulación de la expresión de ambos
receptores, que a su vez pueden modular la función de los neutrófilos en un contexto in vivo.
Con una estrategia similar, también determinamos si estos estímulos regulan la apoptosis de los
neutrófilos, la producción de especies reactivas de oxígeno (EROS), así como la liberación de
trampas extracelulares de neutrófilos (TENs), que en conjunto pueden contribuir a una mayor
inflamación de las vías respiratorias después de la infección por MPVh.
Los resultados de este estudio indican que la infección por MPVh produce daño pulmonar,
evidenciado como un aumento de la puntuación de histopatología pulmonar en ratones WT en comparación con controles no infectados, que no se observó en ratones FcγRIIb- /- y ratones
FcγRIII
- /-
, lo que sugiere que ambos receptores contribuyen a la inflamación desencadenada
por MPVh en los pulmones. Además, la infección por MPVh aumenta el número medio de
neutrófilos viables en las vías respiratorias y pulmones de ratones WT, pero no en ratones
FcγRIIb -/- y FcγRIII-/-
, lo que sugiere que ambos receptores contribuyen al reclutamiento de
neutrófilos y después de la infección por MPVh. Además, una deficiencia de ya sea FcγRIIb o
FcγRIII atenúa el incremento de Macrófagos intersticiales (MIs) en el pulmón y lavado
broncoalveolar de ratones WT luego de la infección con MPVh los cuales en conjunto con los
neutrófilos podría contribuir a la obstrucción de las vías respiratorias durante la infección. En
contraste, una deficiencia de ya sea FcγRIIb o FcγRIII evita la reducción en los niveles de
Macrófagos Alveolares (MAs) viables que se observa después de la infección de ratones WT y
que de acuerdo con estudios previos podrían contribuir al reclutamiento de neutrófilos en las
vías aéreas y el tejido pulmonar.
Por otro lado, también demostramos que el MPVh opsonizado con IgG y el MPVh por si solo
previenen la apoptosis constitutiva de neutrófilos purificados los que a su vez desencadenan la
producción de EROS y TENs que en conjunto pueden contribuir al daño pulmonar producida
por la infección de MPVh.
En conclusión, nuestros resultados sugieren que el bloqueo de la interacción entre FcγRs
específicos y MPVh opsonizado con IgG podría usarse como una nueva estrategia terapéutica
para prevenir la respuesta inflamatoria pulmonar contra este virus. En este contexto, el uso de
anticuerpos monoclonales con porciones Fc modificadas y que reconozcan proteínas de
superficie de MPVh, que pueden activar FcγRs distintos de FcγRIIb y FcγRIII, podría usarse
como tratamientos profilácticos o terapéuticos novedosos para disminuir la inflamación
pulmonar causada por la infección con MPVh.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas mención Genética Molecular y Microbiología)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020