The C-ABL kinase contributes to the cognitive impairment of transgenic Alzheimer's disease mice

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2020
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Abstract
C-Abl es una tirosina quinasa que está involucrada en el desarrollo neuronal, neurogénesis, migración neuronal, extensión del axón y plasticidad sináptica. Crecientes evidencias posicionan a la c-Abl en un rol importante en la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA). Nuestro laboratorio ha mostrado que c-Abl se activa en modelos in vitro e in vivo de la enfermedad, y su activación involucra pérdida sináptica e inhibición de la potenciación a largo plazo inducida por oligómeros Aβ. Además, el tratamiento con Imatinib, un inhibidor de c-Abl, reduce la pérdida neuronal, la hiper-fosforilación de tau y los depósitos Aβ. Mas importante aún el tratamiento con el inhibidor Imatinib disminuye el deterioro en el desempeño cognitivo de animales modelos de EA. No obstante, una de las limitaciones de estos estudios es que lo inhibidores empleados tienen una baja permeabilidad a la barrera hematoencefálica, además de inhibir a otras quinasas como blancos secundarios. En este sentido, nos preguntamos si la c-Abl activada contribuye a la disminución de la conectividad funcional y al déficit cognitivo presente en un modelo animal de la Enfermedad de Alzheimer. Y si bien se ha descrito que en la EA hay alteraciones en la conectividad funcional, no se ha estudiado el rol de la c-Abl en la misma. Para responder a nuestra interrogante evaluamos el efecto de la ablación genética de c-Abl sobre el desempeño cognitivo y la conectividad funcional cortical, en un modelo de la EA. A partir del modelo de Alzheimer doble transgénico APP/PS1 y de la cepa Abl-KO, un ratón que permite la deleción de c-Abl específica en cerebro, generamos una nueva cepa transgénica: APP/PS1/Abl-KO. Así, evaluamos el desempeño cognitivo en cuatro grupos experimentales: WT, Abl-KO, APP/PS1 y APP/PS1/Abl-KO, a través de diferentes pruebas conductuales: Reconocimiento de objeto nuevo (NOR), Memoria de localización de objeto (OLM), Laberinto de Barnes (BM) y Flexibilidad de Memoria (MF). También evaluamos la actividad neuronal intrínseca y la conectividad funcional en el eje hipocampo-corteza prefrontal, para así establecer un correlato neuronal con las funciones cognitivas. Los resultados mostraron que, en el OLM, una prueba dependiente de hipocampo, los animales nulos de c-Abl en el contexto de la enfermedad de Alzheimer (APP/PS1/Abl-KO) mejoraron su capacidad de reconocer el objeto desplazado. También, en el BM, otra prueba dependiente de hipocampo, los animales APP/PS1/Abl-KO encuentran más rápido la plataforma de escape. De manera similar, en el MF los animales APP/PS1/Abl-KO requieren menos intentos para alcanzar el criterio de aprendizaje. Estos resultados sugieren que c-Abl juega un rol deletéreo en la cognición en el contexto de la EA. Interesantemente, c-Abl parece jugar un efecto similar en la disfunción asociada al envejecimiento. Reflejado en la mejora del desempeño cognitivo observada en los animales Abl-KO comparado con los animales WT en el OLM y el BM. Los parámetros neurofisiológicos también mostraron diferencias marcadas entre los grupos experimentales. En el análisis de cros-correlación entre los ripples del hipocampo y las espigas de la corteza prefrontal encontramos que los animales APP/PS1 mostraron una hiperactividad patológica de la corteza prefrontal, la cual no está asociada con el aumento de la tasa de descarga en esta área. Esta hiperactividad disminuyó en los animales nulos de c-Abl en el contexto de la EA. Además, cuando evaluamos la actividad sincrónica entre la corteza y el hipocampo durante la oscilación theta, encontramos que los animales WT y APP/PS1/Abl-KO tenían significativamente mejor coherencia que los animales Abl-KO y APP/PS1. Mientras que los Abl-KO y los APP/PS1 no presentaban diferencia entre ellos. Ambos parámetros mencionados anteriormente son indicativos de la conectividad cerebral, sugiriendo así que la ausencia de c-Abl en el contexto de la EA fortalecería la conexión entre el hipocampo y la corteza prefrontal. Finalmente, el análisis histopatológico sugiere que la ausencia de c-Abl retrasa la acumulación de placas amiloides. En resumen, el presente trabajo realiza dos aportes importantes al campo de estudio de la Enfermedad de Alzheimer. En primer lugar, confirma el rol de la c-Abl en la patogenia de la EA, que había sido previamente descrito con el uso de inhibidores. En segundo, lugar se describe la participación de la c-Abl en el déficit de la conectividad funcional presente en un modelo animal de EA. En conjunto, los resultados aquí presentados entregan un poderoso respaldo para considerar a la c-Abl un probable blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad.
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Tesis (Doctor en Neurociencias)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2020
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