Búsqueda de moduladores del sistema endocannabinoide : síntesis y evaluación biológica de carbamoilos de anillos benzoimidazólicos, diseñados por acoplamiento molecular inducido, dirigidos a la enzima FAAH

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2021
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Desde tiempos remotos, la Cannabis ha sido utilizada tanto por sus acciones medicinales como por sus efectos recreacionales. En la actualidad, hay un sin número de estudios científicos que avalan su uso terapeútico en el manejo del dolor, problemas cardiometabólicos, alteraciones gástricas y diversas enfermedades neurodegenerativas. En esta investigación, se describe el diseño racional de ligandos, síntesis química y evaluación biológica de una serie de 23 compuestos que tendrían la capacidad de modular el sistema endocannabinoide a través de la inhibición de la enzima FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase), que es la encargada de degradar los ligandos endógenos producidos “a demanda”, para mantener los procesos homeostáticos relacionados con las acciones primarias del ser humano. El diseño del esqueleto estructural fue construido a través de estudios de acoplamiento molecular inducido, desarrollado previamente por el grupo de investigación y refinado posteriormente. La síntesis química se desarrollo en tres pasos de reacción, siendo el uso de trifosgeno vital para el éxito de la reacción, ya que permitió controlar la cinética y velocidad de la misma. Por último, se midió la capacidad inhibitoria de la serie, donde 8 moléculas fueron activas, siendo REC-2 el con menor IC50 (2,08 uM). Cabe destacar, que se determinó que la serie es selectiva por la enzima y no tiene efecto sobre MAGL (Mono Acyl Glycerol Lipase). Con esto, se obtuvo la relación estructura-actividad y el farmacóforo de la serie propuesta que permitirá futuros rediseños moleculares para aumentar la capacidad inhibitoria de los compuestos.
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Tesis (Doctor en Química)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2021
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