Involvement of WNT signaling pathway in the adult hippocampal synapses :role in neuroprotection.
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Date
2014
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Abstract
Los ligandos Wnt son proteínas de señalización que se expresan en distintas regiones del cerebro, donde funcionan activando la vía de señalización Wnt, que modula los procesos de remodelamiento axonal, dendritogénesis y sinaptogénesis, durante el desarrollo del sistema nervioso. En el cerebro adulto, continúan siendo expresados los ligandos Wnt, así como también, los distintos componentes de la vía señalización, pero aún se desconoce qué función desempeñan en el sistema nervioso maduro. Evidencias recientes sugieren que la vía Wnt funciona en el cerebro adulto, modulando la plasticidad sináptica. Previamente, en nuestro laboratorio se demostró que distintos ligandos Wnt son capaces de regular la transmisión sináptica glutamatérgica y modificar de forma específica la estructura pre y post-sináptica. Además, otros estudios de nuestro laboratorio han mostrado que la activación de la vía Wnt protege frente al daño sináptico ocasionado por el péptido β-amiloide, in vitro. En esta tesis, se estudió in vivo la participación de la vía Wnt en la regulación de la función cognitiva de ratones adultos. Igualmente, se evaluó el efecto benéfico producido por la activación de la vía Wnt en ratones doble transgénico APPswe/PS1dE9, modelo de la enfermedad de Alzheimer. El efecto de la activación de la vía Wnt sobre la función cognitiva de ratones silvestres y transgénicos, se estudió mediante la administración crónica de los moduladores de la vía Wnt: WASP-1 y FOXY-5.Ambos tratamientos produjeron una mejora en la memoria episódica de los animales tanto silvestres como transgénicos, sometidos a distintas pruebas conductuales. El análisis de los registros electrofisiológicos en rebanadas de hipocampo obtenidas de los animales tratados con WASP-1 o FOXY-5, reveló que ambos tratamientos inducen un aumento en la trasmisión sináptica y en la potenciación sináptica a largo plazo, en comparación con el grupo control. Además, WASP-1 previene la pérdida de proteínas sinápticas, reduce la fosforilación de la proteína tau y bloquea la agregación del péptido β-amiloide, en los ratones transgénicos. Todos estos resultados sugieren que la vía Wnt podría regular la plasticidad de los circuitos cerebrales y por lo tanto, mejorar la función cognitiva en ratones adultos. Asimismo, la activación de la vía Wnt podría rescatar la pérdida de memoria observada en los ratones transgénicos y disminuir el daño sináptico ocasionado por el péptido β-amiloide, lo que coloca a esta vía como un prometedor blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas, mención en Biología Celular y Molecular)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2014