Coagulation factor Xa promotes metastasis through endothelial cell activation
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Date
2019
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Abstract
Diversos estudios han demostrado una alta asociación entre hipercoagulabilidad sanguínea y la
progresión del cáncer. La principal consecuencia de esta asociación es el desarrollo de cuadros de
trombosis venosa, la cual es la segunda causa de muerte en pacientes oncológicos. Sin embargo, se
desconocen ciertos mecanismos asociados al efecto de la vía de coagulación en diversos aspectos
relacionados a la progresión del cáncer. Por lo tanto, analizamos el efecto del factor de coagulación
Xa (FXa), una proteína central de la vía de coagulación, sobre el crecimiento tumoral y en la
metástasis experimental de células de cáncer. El tratamiento intravenoso con FXa aumentó el
crecimiento tumoral y la metástasis de células de melanoma murino (B16F10) al hígado, riñón y
ganglios linfáticos. Tras la administración concomitante del anticoagulante anti-FXa Dalteparina, la
metástasis pulmonar se redujo significativamente y no se observó metástasis en otros órganos. FXa
no alteró directamente la proliferación, migración o invasión de células cancerosas in vitro. Por otro
lado, FXa aumentó la formación de fibras de estrés, promoviendo así la disrupción de la VEcadherina en la membrana y en consecuencia un aumento en la permeabilidad endotelial.
Adicionalmente, células endoteliales tratadas con FXa mostraron un aumento en las moléculas de
adhesión ICAM-1 y VCAM-1, lo cual promovió la adhesión de células B16F10. Un análisis
realizado mediante un Microarray demostró que células endoteliales tratadas con FXa expresaron
mayores niveles de transcritos inflamatorios en comparación al control, lo cual se relacionó con un
incremento en la infiltración de células inmunes en los pulmones de ratones tratados con FXa. En
conjunto, nuestros resultados sugieren que FXa incrementa la metástasis de células B16F10 a través
de la activación de células endoteliales, lo cual apoya el concepto de que el sistema de coagulación
no es simplemente un espectador en el proceso de metástasis del cáncer.
Description
Tesis (Doctor in Biological Sciences with a mention in Physiological Sciences)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2019