IL-21 signaling pathway modulation in B lymphocytes by vitamin D in systemic lupus erythematosus
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Date
2019
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Abstract
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, caracterizada por la activación de linfocitos B y la generación de autoanticuerpos, con una variedad de manifestaciones clínicas. Se ha reportado que los pacientes con LES tienen niveles más bajos de vitamina D que la población sana, lo que podría estar dado, en parte, a que estos pacientes deben evitar la exposición solar. La deficiencia de vitamina D puede jugar un rol en SLE, ya que recientemente, se ha descrito que esta vitamina puede modificar la respuesta inmune, reduciendo la proliferación y activación de linfocitos B, disminuyendo la producción de anticuerpos. Los mecanismos implicados en la acción de la vitamina D no están completamente dilucidados, pero si se demuestra que es efectiva como tratamiento, sería una droga segura y de bajo costo. La vitamina D podría disminuir la expresión de la interleuquina-21 (IL-21), citoquina tipo I que participa en la activación y diferenciación de linfocitos B, y alteraciones en su vía de señalización podrían inducir la generación de linfocitos B auto reactivos y producción de autoanticuerpos. Nuestra hipótesis fue que la vitamina D reduce la función de IL-21, definida como la expresión, la señalización y los niveles de IL-21, en una cohorte de mestiza de LES. El objetivo principal fue determinar si la suplementación con vitamina D tiene un efecto en los niveles de IL-21 y su vía de señalización en Linfocitos B de pacientes con LES. Para el primer objetivo, reclutamos pacientes con LES con hipovitaminosis que participaron en un protocolo de suplementación aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo. No encontramos diferencias en las variables clínicas ni en la expresión del receptor de IL-21 (IL-21R) en linfocitos B en pacientes que recibieron vitamina D o placebo. Detectamos la IL-21 en linfocitos T activados, encontrando que la población de linfocitos T IL-21+ es mayor en pacientes con Lupus que en controles sanos. Para los otros objetivos, evaluamos el efecto de la vitamina D en la función de IL-21 en linfocitos T y B de controles sanos in vitro. La exposición a vitamina D no modificó la población de linfocitos T IL-21+ in vitro, también analizamos la expresión de IL-21R y la fosforilación de STAT3 (pSTAT3) en linfocitos B activados in vitro, expuestos a vitamina D, y observamos que la vitamina D no reduce la expresión de IL-21R o la fosforilación de STAT3 inducida por IL-21. Finalmente, caracterizamos dos polimorfismos de IL-21, rs907715 y rs6822844 en pacientes con Lupus, y observamos que están asociados con la fotosensibilidad y edad, y uso de metotrexato en pacientes con Lupus, respectivamente. Pese a que la vitamina D no influencia la señalización de IL-21 en linfocitos B, esta es la primera vez que la expresión de IL-21R y pSTAT3 se estudian en linfocitos B expuestos a vitamina D. Estos hallazgos son relevantes para ayudar a dilucidar los mecanismos de inmunomodulación de la vitamina D.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias Médicas)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2019