Lisinopril disminuye de manera parcial la progresión del daño renal a través del aumento de ciclooxigenasa-2 vía JNK/c-Jun.

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2014
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Abstract
La insuficiencia renal crónica (IRC) corresponde a una situación clínica caracterizada por la pérdida irreversible de la función renal, de carácter progresivo y de múltiples etiologías. Los sistemas vasoactivos como el Sistema Renina Angiotensina (SRA) y el Sistema Calicreina Cininas (SCC) son fundamentales para la homeostasis renal, ejerciendo funciones en la regulación de iones como sodio y potasio, en la diuresis, el transporte de agua a nivel del túbulo colector y en la regulación de la presión arterial renal, por lo que un desbalance entre estos sistemas podría llevar a una patología renal. El SRA ha sido caracterizado como un sistema hipertensor en el que la Angiotensina II (Ang II), un potente vasoconstrictor, activa al receptor AT1, generando un aumento de la resistencia periférica, la presión arterial, fibrosis e inflamación. Por otra parte, el Sistema Calicreina Cininas (SCC), ha sido descrito como un sistema renoprotector. Este efecto ha sido atribuido a la Bradicinina (BK), la que mediante la activación de sus receptores B1 o B2 estimula diferentes efectos fisiológicos como el aumento del flujo sanguíneo medular, la natriuresis y la reducción de la fibrosis. Uno de los mediadores más importante de estos dos sistema es la Enzima Convertidora de Angiotensina I (ECA), responsable de transformar la angiotensina I (Ang I) en Ang II y de degradar la BK a BK-1,7, generando una disminución del efecto del SCC y un aumento del SRA. En relación a la ECA, se han descrito 2 tipos, una circulante y otra tisular, siendo esta última la forma más abundante. Además, algunos autores han caracterizado la función de la ECA tisular atribuyéndole un rol como receptor. La ECA tisular se localiza en la membrana plasmática de diferentes tipos celulares, con su extremo COOH terminal hacia el intracelular. Se ha sugerido que diversas enzimas como la Casein Kinasa 2, MKK7, JNK y Ciclooxigenasa 2 (COX-2) interactúan y regulan a la ECA por este segmento. Más aun, en estudios realizados en los últimos años, se ha mostrado la relación que existe entre la ECA y la vía JNK. La COX-2 no solo interactúa con la ECA sino que además es regulada por ambos sistemas vasoactivos. Se ha descrito que bajo ciertas condiciones experimentales la COX-2 puede ser modulada por el receptor AT1 de angiotensina y por el receptor B2 de BK. Más aún, se ha demostrado que inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina I (iECA) al unirse a la ECA, aumentan la expresión de COX-2 mediante la activación de la vía JNK. Por otra parte, ha sido reportado que la administración de iECAs mejora la función renal en pacientes con IRC, Nefropatía Diabética y en otros modelos experimentales, atribuyendo sus efectos benéficos en gran medida a los cambios en la presión arterial y flujo sanguíneo, sin estar de todo claro la participación de COX-2, PGE2 o la vía JNK/c-Jun. Estos antecedentes nos permitieron postular que \201CLa disminución inducida por lisinopril en la progresión del daño renal es mediada por un aumento de COX-2 y PGE2 vía JNK/c-Jun en un modelo de Insuficiencia Renal Crónica\201D. Para probar esta hipótesis se planteó como objetivo general estudiar si el efecto que posee la administración de lisinopril sobre los niveles de COX-2 y PGE2 es mediado por el receptor ECA y la vía JNK/c-Jun. Además, se planteó evaluar cómo este proceso genera una disminución en el daño renal inducido por la Nefrectomía 5/6 (Nx 5/6). Los resultados obtenidos mostraron que lisinopril aumentó los niveles proteicos de COX-2 en animales IRC. Este aumento fue dependiente de la vía JNK/c-Jun evaluado tras la administración de un activador (anisomicina) y un antagonista (SP600125) de la vía. La administración de lisinopril y por consiguiente el aumento de COX-2 y PGE2 previno parcialmente la disminución de la tasa de filtración glomerular, el aumento en la excreción urinaria de proteínas, la deposición de colágeno intersticial, la infiltración de macrófagos y el aumento en los niveles del factor quimioatrayente Osteopontina, siendo esto importante para la recuperación parcial de la funcionalidad y estructura renal. Estos efectos no se observaron posterior a la administración de inhibidores de las COXs como celecoxib y meclofenamato.
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Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas, mención en Ciencias Fisiológicas)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2014
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