Mecanismos de activación y coordinación de las señales de Ca2+ involucradas en la migración de las células endoteliales y la angiogénesis

Abstract

La migración endotelial es clave para la angiogénesis y depende de un incremento en la [Ca2+]i. El intercambiador Na+-Ca2+ (NCX) es crítico en el control del Ca2+ y podría contribuir al aumento en la [Ca2+]i de las células endoteliales a través de la activación de su modo reverso mediante el acoplamiento con los canales de Na+ dependientes de voltaje (Nav). La comunicación vía uniones comunicantes coordina los cambios en la [Ca2+]i, pero no se ha evaluado la participación de los hemicanales en este proceso. En esta tesis se descubrió un nuevo mecanismo de regulación de la señalización de Ca2+ endotelial durante la angiogénesis, el cual depende de la activación secuencial de los canales Nav sensibles a TTX, Nav1.2 y Nav1.6, del modo reverso del NCX y los hemicanales formados por Cx43. La activación del modo reverso del NCX mediada por los canales Nav sensibles a TTX lleva a un aumento inicial de la [Ca2+]i, la cual induce la producción de NO y la apertura de los hemicanales formados por Cx43 a través de la S-nitrosilación de esta Cx. Además, este mecanismo depende de la redistribución celular de los canales Nav1.2 y los hemicanales formados por Cx43 junto a las caveolas hacia la parte posterior de las células endoteliales, concentrando de esta forma la señalización de Ca2+ en esta región celular. Estos resultados demuestran que los canales Nav sensibles a TTX y los hemicanales formados por Cx43 son fundamentales en el desarrollo de la migración endotelial y la angiogénesis.